Introducción

La aparición del tratamiento antirretroviral (TARV) modificó la historia natural del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en cuanto a la expectativa de vida de los afectados, pero aún existe la posibilidad de que algunos pacientes experimenten falla terapéutica. Ésta puede deberse a múltiples factores, como variabilidad en las concentraciones plasmáticas (CP) mediada por diferencias en edad, genética, sexo, enfermedad de base, comedicación y adherencia al tratamiento^1,2.

La adherencia inadecuada es la principal causa de falla terapéutica y está asociada al desarrollo de resistencia por el virus reduciendo la efectividad del TARV³. Los resultados de falta de adherencia para personas que viven con VIH (PVVIH) varían de acuerdo con el método que se utilice, pero oscila entre 20% y 88%^4-6.

En el mundo y en la región las guías de TARV en pacientes naïve (primer esquema) recomiendan dos inhibidores nucleosídicos/nucleotídicos de la transcriptasa reversa (INTR) como columna vertebral o backbone más la asociación de un tercer fármaco o core drug, generalmente un inhibidor de la integrasa (INI)⁷.

Dolutegravir (DTG) es un INI de alta barrera genética y efectividad⁸. Fue incorporado en el Formulario Terapéutico de Medicamentos (FTM) en el año 2018, siendo ampliamente utilizado en la clínica desde entonces⁹.

Considerando particularidades locales como genética, adherencia a los controles de salud, mayor prevalencia de tuberculosis (TB) y otras enfermedades infecciosas y no infecciosas con las potenciales interacciones farmacológicas que pueden incidir en las CP del fármaco, es de gran importancia contar con estudios de seguimiento de TARV en nuestro medio.

Dentro de las potenciales interacciones se destaca la disminución en la exposición a DTG al coadministrar con rifampicina (RFP), fármaco clave en el tratamiento antituberculoso, siendo éste de interés al contar con una prevalencia local de VIH/TB de 12%¹⁰. La disminución en la CP se explica por la inducción por parte de RFP de las enzimas responsables del metabolismo de DTG, UGT1A1 y CYP3A4^11-13. En los últimos años, con el crecimiento de la medicina de precisión, han cobrado relevancia los modelos computacionales y su aplicación en la clínica para la toma de decisiones.

Se plantea como objetivo principal evaluar la utilidad de aplicar un modelo farmacocinético en pacientes con diagnóstico de VIH en tratamiento con DTG para el análisis de las concentraciones plasmáticas experimentales. Como objetivos secundarios se desea identificar interacciones farmacológicas que afectan la farmacocinética de DTG, evaluar situación de adherencia y fallo terapéutico. A su vez, se busca vincular las interacciones farmacológicas y la no adherencia con las diferencias encontradas al cotejar las concentraciones experimentales con las simuladas por el modelo.

Material y método

Se realizó un estudio piloto transversal y observacional que incluyó a pacientes ambulatorios asistidos en las policlínicas del Hospital Pasteur e internados en el Hospital de Clínicas Dr. Manuel Quintela, de Montevideo, Uruguay. El estudio fue realizado en el período comprendido entre noviembre de 2021 y diciembre de 2022.

Los criterios de inclusión fueron pacientes con diagnóstico de VIH, edad mayor o igual a 18 años y en tratamiento con DTG. Los criterios de exclusión fueron mujeres embarazadas, pacientes en la unidad de cuidados intensivos o decisión del paciente de no participar en el estudio.

Se consignaron datos antropométricos (edad, sexo, peso), paraclínica (albúmina, carga viral VIH y conteo de linfocitos TCD4+), situación clínica (paciente ambulatorio u hospitalizado) y medicación concomitante. De acuerdo con las pautas locales y en función de los resultados de paraclínica se determinó¹⁴:

Las potenciales interacciones farmacológicas fueron analizadas mediante búsqueda en Pubmed/Medline, Google Scholar y Cochrane Library utilizando los términos “dolutegravir” AND “drug interaction”, sumado a cada uno de los fármacos prescritos en el paciente.

La evaluación de adherencia se realizó en todos los pacientes que autoadministraban su medicación, empleando el cuestionario simplificado de adherencia a medicación (SMAQ), previamente validado en PVVIH¹⁵, y el registro de retiro de medicación en los últimos tres meses, considerándose no adherente en caso de no haber retirado en al menos un mes. En caso de presentar al menos un criterio de mala adherencia (por cuestionario o retiro), el paciente fue clasificado como no adherente.

Determinación de la concentración plasmática de dolutegravir

Se realizó extracción de la muestra de sangre en la vena antecubital siendo dispensada en tubo de heparina de 5 mL, con posterior registro de hora. La cuantificación de DTG en plasma se realizó mediante una técnica de cromatografía líquida de alta eficacia (HPLC), fase reversa con detección UV, previamente validada. Para ello, se adicionaron 50 μL de estándar interno (52 mg/L imipramina en metanol) a 1,0 mL de plasma y se realizó la extracción con 3 mL de metil ter-butil éter con agitación en vórtex durante 1 minuto. Tras centrifugar, se separó el sobrenadante y se llevó a sequedad bajo corriente de nitrógeno a 40 ºC. El residuo seco se reconstituyó en 100 μL de agua: acetonitrilo (60:40) y 20 μL se inyectaron al sistema. La separación cromatográfica empleó una columna Phenomenex Luna C18 (5 μm, 100 A, 150 mm × 4,6 mm) y buffer fosfato (0,5 M, pH 3,0): acetonitrilo (60:40) como fase móvil a un flujo de 1,0 mL/min. La temperatura de la columna fue de 40 ºC y la longitud de onda de medida fue 259 nm. El método fue lineal entre 200 (límite de cuantificación: LC) y 5.000 ng/mL. La precisión inter e intradía y exactitud fueron menores a 15% para los controles de calidad y menores a 20% para el LC.

Simulación farmacocinética

Se estimaron las CP de DTG de los pacientes a través de un modelo farmacocinético poblacional (PopPK), publicado previamente por Singh y colaboradores¹⁶. Las covariables del modelo fueron edad, albúmina, peso y coadministración de rifampicina. Al introducir a este modelo PopPK, la posología del fármaco y los valores de las covariables para cada paciente, se generaron 1.000 simulaciones de la CP empleando Simulx^® 2021R1 (Lixoft, France), obteniendo así un rango de concentración simulada (C_sim). Las concentraciones experimentales (C_exp) fueron comparadas con el rango de C_sim, analizando las causas de apartamiento.

Resultados

Se incluyeron 21 pacientes (14 hospitalizados y 7 ambulatorios). Las características generales de esta población se presentan en la (tabla 1).

Tabla 1: Características de la población (n=21). 

Los antirretrovirales administrados junto a DTG fueron tenofovir y lamivudina (TDF+3TC) (n=16), abacavir/lamivudina (ABC/3TC) (n=3), lamivudina (n=1) y zidovudina/lamivudina (AZT/3TC) (n=1). La dosis de DTG fue de 50 mg/día en 17 pacientes (81%) y 50 mg cada 12 horas para 4 pacientes (19%). Estos últimos se encontraban recibiendo el doble de dosis, de acuerdo con lo pautado para pacientes en tratamiento con RFP¹⁴, de los cuales, un caso (ID 20) fue error de medicación, ya que había completado el tratamiento antituberculoso.

Al analizar la medicación concomitante se detectaron potenciales interacciones para RFP (n=3) e hidróxido de aluminio y magnesio (HA-HM) (n=2).

Todos los pacientes con más de seis meses de tratamiento (n=8) presentaron carga viral indetectable y adicionalmente un grupo (n=4) lo alcanzó a menos de seis meses. En aquellos pacientes con carga viral detectable (n=9), no se pudo definir fallo virológico al no haber cumplido más de 24 semanas con DTG.

Tomando en cuenta el tiempo de exposición al tratamiento, tampoco se pudo estimar fallo inmunológico. Se evidenció inmunodepresión celular severa (TCD4+ < 200 cél/mL) en 15 pacientes.

Respecto al monitoreo de las CP, por dificultades logísticas el tiempo posdosis fue variable, 11,5 ± 5,3 horas (media ± DE). La variación horaria posdosis dificulta la interpretación de los resultados, por lo que cobra especial importancia el empleo de la simulación farmacocinética para su interpretación.

En la (tabla 2) se presentan C_exp y C_sim de DTG, observándose diferencias entre ellas para 12 pacientes.

Asimismo, en la (tabla 2) se muestran los resultados vinculados a adherencia. Los pacientes sin datos de adherencia (n=8) corresponden a aquellos en que la administración era supervisada por enfermería o su estado clínico (alteración de conciencia o psicosis) no permitía la evaluación. El porcentaje de no adherentes, según SMAQ, fue de 38%, mientras que por retiro fue de 23%.

Tabla 2: Concentraciones plasmáticas, interacciones farmacológicas, adherencia y carga viral en pacientes con dolutegravir. 

Discusión y conclusiones

Existen pocos estudios en la región de seguimiento farmacoterapéutico del TARV y este es el primero en el país que evalúa DTG aportando una técnica que permite monitorizar las CP.

De la evaluación de las CP, se destaca el hallazgo de concentraciones no cuantificables para tres pacientes, dos de ellos fueron clasificados como no adherentes y en el tercer paciente no fue aplicada la evaluación de adherencia por recibir la medicación bajo supervisión de enfermería. A pesar de ello, este paciente no recuerda la hora de la última toma, lo cual sugiere problemas en la toma del medicamento.

Al analizar los pacientes cuyas C_exp de DTG se encontraron fuera del rango simulado (n=12), se pueden distinguir cuatro grupos:

Existen determinados factores que no fueron abarcados por el estudio que pueden conducir a variabilidad farmacocinética, como puede ser la administración, junto a alimentos con alto contenido graso y polimorfismo de la enzima UGT1A1 o transportadores de eflujo. Se ha demostrado que la administración con alimentos aumenta la biodisponibilidad a DTG, observándose un aumento en el área bajo la curva (AUC) entre 33% y 66%, dependiendo del contenido graso. Se destaca que no es de esperar que este aumento tenga un impacto sobre la tolerabilidad y efectividad del fármaco, por lo que la administración está pautada de forma independiente de las comidas¹⁹.

En cuanto al polimorfismo de la enzima UGT1A1, principal enzima involucrada en el metabolismo de DTG, también se ha evidenciado un impacto sobre la CP del fármaco, sin ser clínicamente significativo. Existen varios polimorfos de la enzima UGT1A1 (*28/*28, *28/*37 y *37/*37) que confieren un fenotipo de metabolizador pobre, provocando una disminución de aproximadamente 32% del clearance de DTG y consecuentemente una mayor exposición, aumentando 46% el AUC y 32% la concentración máxima (C_max)²⁰.

Asimismo, DTG es sustrato del transportador de eflujo ABCG2, el cual se expresa en el intestino. El polimorfismo de ABCG2, en particular AA en posición 421, reduce la expresión del transportador y, por lo tanto, lleva a un aumento en la concentración de fármacos que son sustrato. El estudio de Tsuchuya y colaboradores sugiere un aumento en la C_max de DTG para pacientes con genotipo AA²¹. Por otra parte, puede existir una mala adherencia en este paciente que corresponda a una toma errática de los comprimidos, sin respetar la distribución horaria propuesta. A pesar de que este paciente, ID 6, no presentó efectos adversos, se debe considerar una monitorización terapéutica estrecha. Es destacable que las interacciones farmacológicas, así como la falta de adherencia, pueden ser evaluadas a través de la determinación de las CP y su comparación con lo obtenido mediante simulación farmacocinética.

En cuanto a las dos interacciones halladas, coadministración de RFP e HA-HM, a pesar de encontrarse ambos casos reportados en literatura, solo la interacción con RFP fue considerada al momento de la prescripción ajustando la dosis de DTG, como se encuentra indicado en las pautas nacionales. Sin embargo, la interacción con HA-HM, no fue advertida y, por ende, como se mencionó anteriormente, se evidencia una disminución en la C_exp de DTG respecto a la C_sim.

De los tres pacientes comedicados con RFP (600 mg/día) y ajuste de DTG a dosis doble, se sospecha mala adherencia, a pesar de no confirmarse por SMAQ o retiro de medicación para dos de ellos (ID 9 y 16), ya que se registraron CP de 250 ng/mL en un caso y no cuantificable en otro. El tercer paciente (ID 1) sí fue clasificado como no adherente de acuerdo al cuestionario y retiro de medicación y su CP fue cuantificable pero menor a lo simulado (1124 ng/mL, 8 horas posdosis). Solo cuatro de los seis pacientes clasificados como no adherentes al menos por un método (SMAQ o retiro de medicación), contaban con carga viral indetectable. A pesar de que el objetivo siempre es una buena adherencia, algunos estudios sugieren que pacientes en terapia con DTG consiguen buenos resultados clínicos incluso en casos de mala adherencia. Esto puede deberse a la semivida de eliminación del fármaco (11-14 horas), la duración del efecto inhibidor (superior a dos veces el IC90 durante las 72 horas posteriores a la última toma), alta barrera genética y su robustez²².

Es importante considerar que el retiro de la medicación no garantiza su toma, por lo que el SMAQ identificará como no adherentes a pacientes con olvidos esporádicos o que no tomen la medicación en la hora que le fue indicada. Esto explica en nuestro estudio el mayor porcentaje de pacientes no adherentes para SMAQ (38%) respecto al retiro (23%), lo que coincide con los resultados de Mendoza y colaboradores²³, reafirmando la no existencia de un patrón oro para la estimación de la adherencia y, por lo tanto, la recomendación de combinar varios métodos. En vista del número de pacientes no adherentes, se reafirma la importancia de buscar estrategias que apunten a mejorar la adherencia.

Nuestro trabajo presentó ciertas limitaciones, algunas de las cuales son consecuencia de su ejecución durante la pandemia COVID-19, lo que representó un desafío en el enrolamiento (bajo número de pacientes y distintos contextos clínicos) y coordinación en la extracción de sangre para dosificar el fármaco (horario no estandarizado). A su vez, no se cuenta con un modelo farmacocinético desarrollado y validado en nuestra propia población, lo que implicó el uso de un modelo reportado, pudiendo ser menos exacto en su estimación. Sin embargo, destacamos que es un estudio novedoso e interdisciplinario ejecutado en las condiciones de la vida real que aporta información sobre adherencia e interacciones farmacológicas en Uruguay.

Este estudio piloto resalta el potencial de los modelos farmacocinéticos para la interpretación de las CP y aporta al conocimiento de algunas de las variables que condicionan la farmacocinética de DTG. Habiendo validado una técnica de dosificación, se genera la necesidad de avanzar en este tipo de estudios con un mayor volumen de pacientes y establecimiento de rango terapéutico, ya que el no contar con éste limita la posibilidad de incorporar una herramienta valiosa como es el monitoreo de concentraciones plasmáticas en la práctica clínica diaria.