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Introducción
A pesar de los avances en su manejo, el ataque cerebrovascular (ACV) isquémico constituye una de las causas principales de mortalidad y discapacidad a nivel mundial. En nuestro país las enfermedades del sistema circulatorio son la primera causa de muerte1.
Desde la década de 1990 la trombolisis intravenosa ha sido parte fundamental del tratamiento agudo de los pacientes que sufren un ataque cerebrovascular ACV isquémico2,3. Alteplase es el fármaco trombolítico intravenoso de elección para los pacientes que se presentan con ACV isquémico en la etapa aguda. Existe un interés creciente en la utilización de tenecteplase como alternativa trombolítica, debido a algunas propiedades farmacológicas distintivas. Se trata de un fármaco genéticamente modificado del alteplase que le confiere mayor especificidad por la fibrina, mayor resistencia al inhibidor del activador de plasminogeno con una vida media seis veces mayor y una administración en bolo en lugar de infusión intravenosa4. En este sentido, en los últimos años se han publicado varios trabajos clínicos randomizados que han mostrado la no inferioridad de tenecteplase en relación con alteplase para el tratamiento del ACV isquémico5-8. Finalmente, las guías europeas de ACV isquémico publicadas recientemente recomiendan tenecteplase como una alternativa efectiva y segura a alteplase para la trombolisis en el ACV isquémico9.
El objetivo del presente trabajo es comparar la efectividad clínica de la utilización de tenecteplase respecto a alteplase como fármaco trombolítico intravenoso en el tratamiento del ACV isquémico en la etapa aguda.
Pacientes y método
Se realizó un estudio de cohorte, bispectivo y unicéntrico, en la unidad de cuidados intensivos (UCI) de CASMU-IAMPP, centro de salud del sector privado de Uruguay, desde enero de 2019 a marzo de 2022. El trabajo fue aprobado por el Comité de Ética institucional. Se obtuvo el consentimiento informado por parte de los pacientes o familiares correspondientes.
Se incluyeron todos los pacientes que ingresaron con diagnóstico de ACV isquémico en los que se realizó tratamiento trombolítico intravenoso. Nuestra institución decidió un cambio en el fármaco trombolítico para el ACV isquémico pasando de alteplase a tenecteplase en setiembre de 2020. Utilizamos este cambio como una oportunidad para nuestro estudio, incluyendo prospectivamente a todos los pacientes con ACV isquémico que recibieron tenecteplase en forma posterior a dicha fecha y, retrospectivamente, a aquellos en los que se realizó alteplase como control histórico.
Los pacientes fueron tratados de acuerdo al protocolo institucional del manejo del ACV isquémico, que recoge los principios clínicos establecidos en el Protocolo Nacional de ACV del Ministerio de Salud Pública de Uruguay y en las guías internacionales sobre el tema. En los casos en que se utilizó alteplase, se administró en forma intravenosa a una dosis de 0,9 mg/kg (dosis máxima 90 mg), con el 10% de la dosis administrada como bolo y el resto durante una hora en infusión continua. Tenecteplase se administró como un bolo intravenoso único durante 5 a 10 segundos a una dosis de 0,25 mg/kg de peso corporal (dosis máxima 25 mg)9,10.
Las variables consignadas fueron: edad, sexo, puntuación de escala de coma de Glasgow (GCS) al ingreso, tiempos de inicio de síntomas-aguja (inicio de trombolisis intravenosa) y puerta-aguja, puntuación de la escala del National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) al ingreso y egreso, complicaciones hemorrágicas, así como estado neurológico al egreso de la UCI y a los seis meses mediante la escala de Rankin modificada (mRS). La evaluación de mRS fue realizada en forma presencial y “ciega”, esto es, por un operador que desconocía cuál trombolítico había recibido el paciente11-13. La hemorragia intracraneana se definió según los criterios de la clasificación de Heidelberg3.
Análisis estadístico
Se realizó un análisis descriptivo para la distribución de frecuencias absolutas y relativas de las variables cualitativas. Las variables cuantitativas se expresaron mediante medidas descriptivas como mediana y rango intercuartílico, dada la distribución no normal de la muestra. Para el análisis de asociación de variables categóricas se realizó el test de chi cuadrado o test exacto de Fisher cuando correspondía y para la comparación de medianas entre grupos se aplicó una prueba de rangos con test de Wilcoxon. Se consideró estadísticamente significativo un valor p<0,05. El procesamiento estadístico se realizó en el programa Statistical Package for the Social Sciences (IBMSPSS Statistics), versión 23.0.
Resultados
Se incluyeron 69 pacientes en el estudio. En la (tabla 1) se muestran las características demográficas y clínicas generales de la población estudiada.
Treinta y tres pacientes (47,8%) recibieron alteplase y 36 (52,2%) tenecteplase. En la (tabla 2) se resumen las diferencias entre ambos grupos. No hubo diferencias estadísticamente significativas en relación con edad, sexo, así como puntajes de GCS y NIHSS al ingreso y egreso. Tampoco se detectaron diferencias significativas en el tipo de oclusión vascular (distal o proximal), tiempo inicio de síntomas-aguja o días de estadía en UCI. Se realizó trombectomía mecánica solamente en dos pacientes en el grupo tenecteplase y en un paciente en el grupo alteplase. La buena evolución neurológica a los seis meses (definida como puntaje de mRS de 0 a 2) fue mayor en el grupo tenecteplase (66,6% vs 39,2%), si bien esta diferencia no fue estadísticamente significativa (p=0,071). Cuando se consideró una evolución neurológica muy buena (definida como puntaje de mRS de 0 a 1), los pacientes tratados con tenecteplase mostraron una diferencia significativa con aquellos tratados con alteplase (41,7% vs 15,2%, p=0,015) (tabla 2 y figura 1). Los pacientes tratados con tenecteplase presentaron una mortalidad a los seis meses menor y no significativa con respecto al grupo alteplase (22,2% vs 27,2%).
Tabla 2 Comparación entre el grupo de pacientes tratados con tenecteplase y el tratado con alteplase.
Nueve pacientes presentaron complicaciones hemorrágicas intracraneanas (sintomáticas y asintomáticas), las cuales se registraron en su totalidad dentro de las primeras 48 horas. Cinco (13,9%) se presentaron en el grupo de tenecteplase y cuatro (12,1%) en el grupo de alteplase, lo cual no mostró diferencias estadísticamente significativas. Las hemorragias intracraneanas sintomáticas fueron tres (8,3%) en el grupo tenecteplase y dos (6,1%) en el grupo alteplase, sin diferencias significativas. Dos de los pacientes tratados con alteplase que presentaron hemorragias intracraneanas también presentaron hemorragias extracraneanas (hemopericardio en ambos casos). En el grupo alteplase, todos los pacientes que tenían complicaciones hemorrágicas fallecieron en los primeros 30 días de evolución, en tanto que en el grupo de tenecteplase fallecieron dos pacientes.
En cuanto a las complicaciones no hemorrágicas, se destaca una paciente en el grupo de tenecteplase que presentó un angioedema grave que requirió intubación orotraqueal y ventilación mecánica, con buena evolución clínica.
Discusión
Presentamos el primer estudio reportado en nuestro medio que compara dos terapias trombolíticas en el manejo de los pacientes con ACV isquémico en la etapa aguda.
Si bien alteplase es el trombolítico intravenoso de elección en el ACV isquémico, la mayoría de los últimos estudios randomizados que compararon ambos fármacos trombolíticos han mostrado la no inferioridad de tenecteplase en relación con alteplase, y, en algunos, superioridad de tenecteplase. En el estudio EXTEND-IA TNK, publicado por Campbell en 2018 y que incluyó solo a pacientes en que se realizó trombolisis intravenosa antes de trombectomía mecánica, tenecteplase se asoció con una significativa mayor incidencia de reperfusión y mejor pronóstico que alteplase5. El estudio NOR-TEST, publicado por Logallo y colaboradores en 2017, no mostró diferencias significativas entre los pacientes tratados con los dos trombolíticos, si bien la mayoría de ellos presentaban un score de NIHSS relativamente bajo6. Posteriormente, el estudio NOR-TEST 2, terminado prematuramente, mostró que tenecteplase a una dosis de 0,4 mg/kg fue inferior en sus resultados clínicos a alteplase, confirmando que la dosis de 0,25 mg/kg de tenecteplase es la recomendada para la trombolisis en el ACV isquémico7. El estudio AcT, publicado por Menon y colaboradores en 2022, encontró diferencias no significativas en el score de mRS de 0-1 (36,9% vs 34,8%), mortalidad (15,3% vs 15,4%) y hemorragias intracerebrales sintomáticas (3,4% vs 3,2%) para tenecteplase y alteplase, respectivamente8. El último estudio randomizado, publicado por Wang y colaboradores en 2023, mostró la no inferioridad de tenecteplase en relación con alteplase (mRS 0-1, a los 90 días, de 62% vs 58% respectivamente) en pacientes con ACV isquémico que no eran elegibles para trombectomía mecánica9. En el estudio retrospectivo, pero con mayor número de pacientes reportado hasta el momento (TriNetX), los pacientes tratados con tenecteplase tuvieron una menor mortalidad y menor incidencia de hemorragia intracraneana en forma significativa, comparados con los tratados con alteplase15. En base a estos resultados, las guías de la Organización Europea de ACV (ESO), recientemente publicadas, recomiendan tenecteplase como una alternativa segura y efectiva para la trombolisis del ACV isquémico en las primeras 4,5 horas10. Las guías norteamericanas de American Heart Association/American Stroke Association aún no recomiendan tenecteplase como una alternativa intercambiable con alteplase, si bien dichas guías no se actualizan desde el año 20192.
En nuestra población, la buena evolución neurológica (mRS 0-2) no mostró diferencias estadísticamente significativas entre los pacientes tratados con tenecteplase o alteplase, lo cual coincide con los hallazgos de los recientes estudios randomizados8,9. Si se considera la evolución neurológica muy buena (mRS 0-1), en nuestro estudio los pacientes tratados con tenecteplase presentaron un mayor valor estadísticamente significativo, lo cual debe ser interpretado con precaución dado el pequeño número de pacientes de nuestra muestra. Cabe destacar el porcentaje relativamente bajo de pacientes con mRS 0-2 en el grupo de alteplase comparado con los recientes estudios nacionales e internacionales. Algunos de los factores que pudieran explicar esto son la edad mayor de los pacientes en nuestro estudio, la diferencia en experiencia en trombolisis intravenosa (diferente lugar de la curva de aprendizaje con alteplase que con tenecteplase), y también la pandemia de COVID-19 que generó deficiencias en la asistencia de otras patologías y que afectó mayormente el período de tiempo en el que se utilizó alteplase como trombolítico en nuestro estudio (este factor podría evidenciarse por el menor tiempo síntoma-aguja en el grupo tenecteplase, si bien esto no fue estadísticamente significativo).
Las complicaciones hemorrágicas atribuibles al tratamiento trombolítico no mostraron diferencias significativas entre los dos grupos de nuestro estudio, lo cual es coincidente nuevamente con la reciente evidencia internacional analizada6,8,9. Si bien la incidencia de dichas complicaciones hemorrágicas en nuestro trabajo fue algo superior a las reportadas en los últimos estudios randomizados, es necesario aclarar que en estos estudios solo se consideraron las hemorragias intracraneales sintomáticas, en tanto en nuestro trabajo se incluyeron todas16. Otro factor a considerar es el tiempo síntoma-aguja que presentó una mediana de 160 minutos en nuestra población, el cual, si bien es menor que lo reportado en las series nacionales de Brunet y colaboradores y Gaye y colaboradores, es mayor que en los últimos estudios randomizados internacionales5,17-19. Es importante destacar que el presente estudio incluye el período de pandemia por COVID-19, el que generó demoras en la asistencia de la población general en relación con otras patologías, como es el ACV en este caso.
La mortalidad tampoco mostró diferencias estadísticamente significativas en nuestros pacientes cuando fueron tratados con tenecteplase o alteplase. Si bien las cifras de mortalidad son mayores en nuestro trabajo comparadas con los recientes estudios randomizados, esto puede explicarse, al menos en parte, por la mayor incidencia de pacientes con score de NIHSS al ingreso mayor a 8 puntos de nuestra población en relación con el trabajo de Menon y colaboradores (72,4% vs 60,5%, respectivamente)8. Otro factor que puede contribuir a esta diferencia de mortalidad es la ya mencionada pandemia por COVID-19, la cual quedó incluida en el período de implementación de nuestro estudio.
Este trabajo presenta varias limitaciones. Primero, no se trata de un estudio aleatorio de no inferioridad, lo cual escapa a nuestras posibilidades. Segundo, el relativo pequeño número de pacientes incluidos, si bien es significativo para nuestro medio. Tercero, se trata de un estudio unicéntrico, lo que puede agregar sesgo a nuestros resultados. Cuarto, la comparación con una cohorte histórica, como fue mencionado previamente. Por último, la no inclusión de algunas variables que podrían influir en el pronóstico de los pacientes, como comorbilidades previas y acceso a rehabilitación neurológica.
Conclusiones
El presente trabajo constituye el primer estudio reportado acerca del tema en nuestro medio. En concordancia con lo reportado por los recientes estudios internacionales randomizados, nuestro estudio no mostró diferencias significativas en la buena evolución neurológica, en las complicaciones hemorrágicas ni en la mortalidad por cualquier causa de los pacientes con ACV isquémico tratados con tenecteplase o alteplase. De acuerdo a nuestros resultados, tenecteplase podría ser una alternativa razonable a alteplase como terapia trombolítica para el manejo de los pacientes con ACV isquémico, con una buena relación costo-beneficio y una forma de implementación más sencilla. Se necesitan estudios aleatorizados y con un mayor número de pacientes para confirmar estos hallazgos.
