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Introducción
La CNO es una enfermedad autoinflamatoria ósea, reportada primeramente por Giedion y colaboradores en Francia, en 19721. Esta forma parte de las enfermedades huérfanas (OMIM ID #259680; ORPHA:324964) y se manifiesta con un amplio espectro clínico, presentándose con afectación monofocal o multifocal2,3. Dado que la enfermedad no es siempre multifocal ni recurrente, varios autores sugirieron que CNO se utilice como término que comprenda a todas las presentaciones y CRMO solo se utilice para formas recurrentes y multifocales4. CNO/CRMO se pueden asociar a otras manifestaciones inflamatorias como espondilitis anquilosante, artritis, entesopatía, pustulosis palmoplantar, psoriasis, enfermedad inflamatoria intestinal o acné fulminans5. Esta enfermedad se presenta en la infancia-adolescencia, entre los 9 y 12 años, con predominio en mujeres sobre varones en una relación de 2-4:1, respectivamente4,6. En la adolescencia tardía y en la adultez la presentación de esta entidad clínica se manifiesta con el síndrome SAPHO (sinovitis, acné, pustulosis, hiperostosis y osteítis). CNO y síndrome SAPHO comparten el mismo desorden, pero con manifestaciones diferentes, en diversos grupos etarios. Es inusual la presentación de CNO por debajo de los 3 años, si esto acontece es necesario pensar en una enfermedad autoinflamatoria monogénica, como el síndrome de Majeed, deficiencia del antagonista del receptor de interleuquina I (DIRA) o el síndrome PAPA (artritis piógena, pioderma gangrenoso y acné) con base genética. Se ha demostrado que las interleucinas proinflamatorias (IL-1β, IL-6, TNF α) y las quimioquinas (IL-8, IL-10, IL19, MCP-1, MIP-1a, MIP-1b), así como el inflamosoma de NLRP3, están involucrados en la etiología como parte de la inflamación sistémica en CNO/CRMO6,7.
La prevalencia de esta enfermedad es de 1 a 2 casos por millón de habitantes8. La primera serie latinoamericana reportó 19 casos de CNO, entre 2007 y 2019, en un centro terciario en Santiago de Chile5.
En Uruguay, no hay casos descritos de CNO.
Presentamos un caso clínico inédito en una adolescente de 11 años, previamente sana, usuaria del HCFFAA con diagnóstico definitivo de CNO. La importancia del tema radica en la dificultad del diagnóstico precoz de una enfermedad poco frecuente y rara que se manifiesta con un síntoma guía: dorso-lumbalgia.
Para la presentación de este caso clínico contamos con la autorización de la paciente, de sus padres y de las autoridades del HCFFAA, así como también con la aprobación del Comité de Ética de la mencionada institución.
Caso clínico
Adolescente, mujer, de 11 años, sin AP a destacar, esquema de vacunación vigente (Uruguay), comienza un mes previo a la consulta con dolor dorso-lumbar continuo que aumentaba con el movimiento y disminuía con el reposo. Dolor progresivo en intensidad, escala visual analógica (EVA) 4/10 basal, máximo 10/10, sin haber mediado traumatismo, en apirexia, motivando múltiples consultas en emergencia. Sin repercusión general, ni sintomatología neurológica acompañante. Se descartó infección del tracto urinario y litiasis renal. Dada la persistencia y evolución del dolor con EVA máximo de 10/10, que limita e invalida a la paciente para las actividades de la vida diaria, ingresa al servicio de internación pediátrica del HCFFAA en octubre de 2021. Valorada al inicio por especialistas en traumatología, se evidencia un aumento de la cifosis torácica, determinando un dorso curvo y una rectificación de la lordosis lumbar. Debido a que las radiografías de columna no mostraron lesiones estructurales, se catalogó como postura antálgica.
Planteos al inicio: proceso en columna toraco-lumbar de probable etiología autoinmune, infecciosa o tumoral. Se solicita paraclínica humoral para enfermedad autoinmune osteoarticular e imagen de tomografía computada (TC) y RNM. En la TC: área patológica que compromete espacio discal T11-T12, irregularidad cortical en plataforma inferior a T11, configurando zona lítica subyacente. En la RNM: foco de edema óseo en el cuerpo de T11 mayor en el platillo inferior y sobre el espacio discal T11-T12 con realce intenso asociado sin clara lesión focal delimitada, sin colapso vertebral significativo, ni masa asociada (Figuras 1 y 2).
Figura 1 Imagen de RNM de columna toracolumbar, plano sagital, obsérvese foco de edema óseo en cuerpo vertebral de T11 (asterisco).
De la paraclínica humoral se destaca velocidad de eritro sedimentación (VES) de 48 mm/hora (29/10/2021), persistiendo elevada en una determinación posterior con valor en 31 mm/hora (6/11/2021), factor reumatoideo (FR) 5,9 UI/mL (valor de referencia <14 UI/mL), componente C3 del complemento 138 mg/dL (valor de referencia 79-152 mg/dL), componente C4 del complemento 31 mg/dL (VR 12-36 mg/dL), anticuerpo antinúcleo-citoplasma (ANA) negativo, anticuerpo anti-DNA negativo, hormona tiroideoestimulante (TSH) 3,57 µUI/mL (valor de referencia 0,70-4,61 µUI/mL).
Se descartaron procesos infecciosos específicos e inespecíficos. Prueba cutánea de derivado proteico purificado (PPD) negativo. Serologías negativas para hepatitis B y C, Epstein-Barr, citomegalovirus, VHI y Chagas.
Valorada por el equipo de reumatología pediátrica se planteó, además del hallazgo de la imagen y por la clínica, como probable espondiloartropatía con factor reumatoideo negativo (seronegativa) a forma de entesitis relacionada a artritis (ERA), considerando esto una disociación clínico-radiológica. Se decide, en conjunto con traumatólogos y pediatras del centro, avanzar en el estudio de la paciente y descartar la etiología tumoral en la zona de edema óseo evidenciado por la RNM, ya que las lesiones focales óseas en niños mayores pueden corresponder a histiocitosis de células de Lángerhans, bajo la forma de granuloma eosinófilo, una enfermedad con proliferación intensa de células originadas en la médula ósea que hacen parte del sistema fagocítico mononuclear, por lo que se realizó biopsia bajo punción guiada por TC en el cuerpo de la vértebra T11.
Luego de una estadía en cuidados moderados de 17 días, se otorgó el alta a domicilio, bajo seguimiento y control en policlínica, con diagnóstico presuntivo de granuloma eosinofílico.
El resultado de la biopsia se obtuvo a los 102 días luego del alta hospitalaria y demuestra focos de necrosis con PMN neutrófilos, fibrosis con infiltrado inflamatorio mononuclear en una sección de hueso trabecular; presencia de colgajos de tejido conectivo con infiltrado inflamatorio mononuclear, fragmentos de hueso trabecular y focalmente focos de necrosis (Figuras 3 y 4).
Figura 3 Microscopía óptica. Flechas azules: hueso trabecular. Flechas amarillas: focos de necrosis.
Figura 4 Microscopía óptica. Se evidencia el infiltrado inflamatorio mononuclear. Flecha negra: fibrosis.
No se observó proliferación celular. Se realizó estudio inmunohistoquímico para CD1a y S100 en las muestras analizadas con resultado negativo. Cultivos de biopsia bacteriológicos y micológicos negativos, baciloscopía de médula ósea negativa. Descartada, entonces, la etiología infecciosa y oncohematológica, este resultado anatomopatológico afirma la presencia de una enfermedad autoinflamatoria ósea, diagnosticándose CNO, en febrero de 2022.
Se inició tratamiento antiinflamatorio con ketoprofeno 100 mg cada 12 horas y con un medicamento antirreumático modificador de la enfermedad (DMARD) no biológico, en este caso metotrexate, fármaco ampliamente usado como inmunomodulador en este tipo de enfermedades a dosis de 15 mg/m2 semanal, planteándose, en caso de lograr respuesta y posterior remisión, un plazo no menor a cinco años con controles de inicio cada seis semanas y posteriormente bimensuales. Respecto al ketoprofeno, se plantea a la dosis mencionada como puente terapéutico hasta que el DMARD controle los signos y síntomas inflamatorios.
Buena adherencia al tratamiento, actualmente asintomática y realiza las actividades de la vida diaria.
Destacamos la importancia del razonamiento clínico al momento de atender a un paciente por lumbalgia que reitera su consulta en múltiples oportunidades, así como el correcto estudio que involucra a la pediatría y sus especialidades (reumatología pediátrica, ortopedia, infectología) para llegar al diagnóstico definitivo de una enfermedad poco frecuente.
Discusión
Se trata de una adolescente que cursa una enfermedad autoinflamatoria ósea poco frecuente confirmada por criterios clínicos y estudios anatomopatológicos de lesiones focales en columna, que se localizaron con precisión por la RNM, siendo el síntoma guía la dorso-lumbalgia crónica con escasa mejoría frente al tratamiento analgésico convencional, con reiteradas consultas en centros de asistencia. La CNO es una enfermedad ósea autoinflamatoria huérfana y aún con una fisiopatología poco conocida con gatillantes genéticos, epigenéticos, medioambientales e inmunológicos. Varios genes han sido identificados como potencialmente involucrados en el desarrollo de la enfermedad, como LPIN2, IL1RN y FBLIM9. En los monocitos de los pacientes con esta afección las proteínas kinasas activadas por mitógeno (MAPK) y las quinasas 1 y 2 de señal extracelular (ERK1 y ERK2) están inactivadas, resultando esto en la reducción de la translocación nuclear de la proteína de señalización del factor de transcripción SP-1 y en la remodelación epigenética deteriorada del promotor de IL-10, dando como resultado una expresión reducida de IL-10. IL-10, IL-19 e IL-20 son correguladas y se organizan en el mismo cluster, en el cromosoma 1q32. En individuos con CNO, la falta de activación de SP-1 también reduce a la IL-19, no así a la IL-20, la cual se ha visto aumentada, efecto secundario a la inhibición insuficiente por IL-1010. Estas características inmunológicas explicarían en parte la fisiopatología de la enfermedad, junto con el hallazgo de la participación del inflamosoma NLPR3, así como el aumento de las citoquinas proinflamatorias TNF α, IL-6 e IL-20; este disbalance entre citoquinas pro y antiinflamatorias altera el equilibrio necesario para la actividad osteoclástica, favoreciendo la activación de esta célula en los pacientes con CNO6,11.
La afección vertebral ocupa 21% de los casos y se manifiesta inicialmente con episodios recurrentes de dolor localizado y progresivo que puede llegar a ser invalidante. Clínicamente la CNO con afección vertebral suele manifestarse simultáneamente con una espondiloartropatía a forma de entesitis relacionada a artritis (ERA) en el 14,6% de los casos12. Nuestra paciente presentó clínica compatible con esta afección. Se realizó HLA-B27, cuyo resultado fue negativo.
El diagnóstico de CNO es un diagnóstico de exclusión, donde el laboratorio habitualmente es normal o evidencia discreta elevación de los reactantes de fase aguda. La imagen brinda un apoyo considerable al diagnóstico, prefiriéndose en estos casos la RNM dada la alta sensibilidad para detectar lesiones, en muchos casos asintomáticas, sirviendo además como pilar para monitorizar la terapia y siendo efectiva en la determinación de áreas adecuadas para una posible biopsia13,14.
El diagnóstico definitivo es confirmado histológicamente, aunque ya desde el punto de vista clínico e imagenológico se puede abordar el diagnóstico teniendo en consideración los criterios propuestos por Jansson (Tabla 1)15.
Nuestra paciente cumple con dos criterios diagnósticos mayores para el diagnóstico de la enfermedad y fue confirmada por biopsia.
El tratamiento inicial de esta patología, según consenso, es en base a medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE) y con DMARD, de preferencia metotrexate. Si el esquema de tratamiento inicial falla, puede continuarse con fármacos de segunda línea, como los fármacos biológicos inhibidores del factor de necrosis tumoral16.
Por último, el seguimiento de estos pacientes debe realizarse, como mínimo, cada tres meses durante el primer año luego del diagnóstico, evaluando la actividad de la enfermedad a los seis y doce meses después de iniciada la terapia16.
Conclusión
Presentamos el caso clínico de una paciente con una enfermedad rara y poco frecuente, siendo esta la primera descripción y publicación de un caso en nuestro país. Dado que la lumbalgia es un síntoma frecuente en adolescentes, se destaca la importancia de realizar una buena anamnesis y estudio imagenológico a fin de evitar infradiagnósticos y retraso en este tipo de enfermedades. Debido a la baja prevalencia con las que se presentan las enfermedades autoinflamatorias de este tipo, es de mucha importancia describir y publicar el caso clínico a fin de poner en conocimiento de su existencia a la comunidad científica.
