Introducción

El dolor repercute negativamente en la fisiología del neonato generando diversas consecuencias: elevación de las concentraciones de cortisol, catecolaminas y lactato, hipertensión arterial, taquicardia, inestabilidad respiratoria, alteración de la glucosa, variaciones en el flujo sanguíneo cerebral, entre otros. A raíz de lo mencionado hay una afectación de los órganos que se encuentran en desarrollo, en especial el cerebro¹.

Cambios en el paradigma del dolor en neonatos a través del tiempo

The International Association for the Study of Pain (IASP) definió en 1979 el dolor como una “experiencia sensorial y emocional desagradable asociada a un daño tisular actual o potencial o descrito en términos de dicho daño”, tal definición sigue estando vigente y es utilizada en la actualidad².

La evaluación del dolor en neonatos es una tarea difícil para los profesionales de la salud, ya que estos son incapaces de manifestarlo de manera verbal, generando que su cuantificación se base en una valoración subjetiva por el personal de salud mediante el uso de las diferentes escalas de dolor. Es por ello que la evaluación y manejo del dolor en neonatología se ha convertido en uno de los objetivos más importantes en el presente siglo³.

Han sido demostrados los efectos a largo plazo del dolor agudo debido a repetidas punciones de aguja durante el período neonatal en estudios de un modelo de rata, produciendo un descenso en el umbral del dolor y posteriores cambios comportamentales⁴. Además, estudios realizados en neonatos humanos de bajo peso sugieren que la exposición temprana a estímulos nociceptivos afecta el desarrollo y que la reactividad al dolor disminuye con respecto a los recién nacidos (RN) sanos⁵. El dolor genera alteraciones en la estructura y en la conectividad cerebral, teniendo consecuencias en el estado de ánimo del individuo⁶. El estrés y la disminución de la actividad parasimpática vinculados al dolor se asocian a un mayor riesgo de desarrollar enfermedades tanto metabólicas como cardiovasculares⁷.

Los estudios actuales han demostrado que los RN pueden experimentar hipersensibilidad al dolor por la inmadurez del sistema nervioso, ya que la mielinización está en desarrollo y la transmisión sináptica es más lenta⁸. Esto genera que las respuestas del RN sean inespecíficas contribuyendo a aumentar la dificultad a la hora de evaluar el dolor con las escalas clínicas convencionales, por lo que un adecuado manejo del mismo es vital para el desarrollo óptimo del RN¹.

Maniobras nociceptivas en la práctica clínica

Los RN son expuestos a diferentes intervenciones nociceptivas de rutina a lo largo de la estancia hospitalaria, las mismas generan disconfort y dolor, lo que podría afectar su posterior desarrollo⁹.

La vacuna bacilo de Calmette-Guérin (BCG) previene las formas graves de la tuberculosis infantil, especialmente enfermedad miliar, meningitis y la enfermedad diseminada en lactantes y niños pequeños. Se inyecta una dosis de 0,1 ml de BCG por vía intradérmica en la región subdeltoidea del brazo derecho en todos los RN mayores a 1.500 g al nacimiento, sin contraindicaciones específicas¹⁰.

Otra maniobra nociceptiva realizada es la pesquisa neonatal, que sirve como herramienta para la detección temprana de enfermedades congénitas. El diagnóstico precoz de las mismas mejora el pronóstico del niño afectado. Está indicada en todos los RN del país. Se realiza mediante punción con lanceta en el talón, luego de las 40 horas de vida y antes del alta de la maternidad¹¹.

La medición de glucosa en sangre capilar por punción periférica a través de un glucómetro (hemoglucotest-HGT) es útil como método de tamizaje en ciertas poblaciones de riesgo. Se recomienda su realización en hijos de madres diabéticas, en RN grandes y en pequeños para la edad gestacional, prematuros y asfícticos¹².

Evaluación del dolor

Para lograr tratar el dolor es necesario detectarlo y cuantificarlo adecuadamente.

Una de las escalas clínicas más utilizadas y mejor validada para medir el dolor agudo en el RN, prematuros o términos, es la escala Premature Infant Pain Profile (PIPP)¹ (Figura 1).

Figura 1 Herramienta de valoración de dolor validada PIPP¹⁵  

Cada parámetro se puntúa de 0 a 3¹³. La sumatoria de estos constituye el grado de dolor. Un valor menor o igual a 6 indica que no presenta dolor o que este es mínimo, valores entre 6 - 12 indican dolor moderado y valores mayores o igual a 12 indican dolor moderado o intenso^14,15.

Dado que la PIPP es una escala subjetiva, presentando variaciones interobservador, es necesario implementar un método objetivo para evaluar el disconfort. En este sentido, Newborn Infant Parasympathetic Evaluation (NIPE™) es una tecnología no invasiva de monitorización continua del dolor en neonatos, desarrollada recientemente dada la dificultad de objetivar los fenómenos nociceptivos mediante los métodos convencionales en la práctica clínica. Esta tecnología es una adaptación de su homólogo en adultos Analgesia Nociception Index (ANI), de la cual se tiene mayor experiencia y ha sido eficaz en el manejo intraoperatorio de la analgesia¹⁶. El NIPE™ fue creado con el fin de evaluar el equilibrio del tono simpático/parasimpático en RN y lactantes de hasta dos años de edad. Mediante el análisis de la variabilidad de la FC, permite aproximarse a la actividad del sistema parasimpático¹⁷.

El NIPE™ utiliza una escala de 0 a 100. Estudios anteriores han demostrado que valores menores a 50 indican disconfort¹⁸.

Esta herramienta obtiene dos valores: NIPE™ promedio, que es la media calculada del NIPE™ en los últimos 20 minutos de monitorización, y NIPE^TM instantáneo (iNIPE^TM), que refleja el valor medio de los últimos 3 minutos¹⁹.

En relación con los resultados obtenidos de la monitorización, ciertos factores pueden dificultar la interpretación de los datos, como el ruido, la luz, el estado del sueño del RN, entre otros²⁰.

Uso de un modelo animal en la investigación biomédica

El modelo de cerdo RN se ha utilizado en las últimas décadas con enorme valor traslacional, por lo que se ha extendido su uso en la investigación biomédica. La expansión en diferentes aspectos relacionados a la investigación traslacional involucra el desarrollo de dispositivos médicos, xenotrasplante, la exploración de la fisiopatología y el estudio de estrategias terapéuticas en diferentes patologías. Existe también una similitud entre el sistema innato y adaptativo, dando la posibilidad de utilizar el cerdo para el estudio de enfermedades infecciosas y desarrollo de vacunas²¹.

Complementariamente, las similitudes anatómicas con los humanos (tamaño corporal, sistema cardiovascular, piel, sistema urinario), similitudes funcionales (sistema gastrointestinal, sistema inmunológico) y la disponibilidad de modelos de enfermedades (diabetes, aterosclerosis, úlcera gástrica, cicatrización de heridas) han incrementado su uso²².

En cuanto a la maduración del sistema nervioso central al nacer, se considera que el cerdo es equivalente al RN humano de término. Es de interés este hecho, dado que mantiene estrecha relación con la sensibilidad ante los estímulos nociceptivos y en relación con la ontogenia del sistema nervioso autónomo, siendo en este trabajo el modelo experimental seleccionado por su homología genética y similitud en los aspectos anatomo-fisiológicos con respecto al RN humano. Esto permite estudiar algunas respuestas ante un nivel de invasividad elevado y en condiciones de inconsciencia debido a la anestesia general y profunda que se alcanza en el modelo experimental²³.

En este trabajo nos hemos planteado conocer el desempeño del equipo NIPE™ en dos modalidades complementarias: en un modelo de cerdo RN en condiciones experimentales de cuidado crítico expuestos a estímulos nociceptivos severos y en neonatos de término sanos que en el contexto de su asistencia regular, son expuestos a estímulos nociceptivos leves-moderados.

Objetivos

Objetivo general

Valorar el disconfort en un modelo de cerdo RN y en humanos neonatos expuestos a maniobras nociceptivas con la utilización de tecnología no invasiva de evaluación de la variabilidad de la FC.

Objetivos específicos

Metodología

Diseño del estudio

Se realizó un estudio observacional, longitudinal. La investigación se basó en el análisis de la variabilidad de la FC medida con detección automatizada (NIPE™) frente a estímulos nociceptivos en neonatos de término y en un modelo experimental de cerdo RN, en el período comprendido entre agosto y octubre de 2022.

Estudio experimental - RN cerdos

Este estudio fue realizado de acuerdo con el cuidado ético animal regulado por el Comité Honorario de Experimentación Animal (CHEA) de la Universidad de la República y fue aprobado por el Consejo de la Facultad de Medicina, Montevideo, Uruguay, con la resolución número Nº 070151-000015-22.

En el marco de una línea de investigación se utilizaron seis cerdos RN (Sus scrofa domestica) obtenidos de un criadero local, con menos de 48 horas de vida.

Se realizó inducción anestésica con ketamina 30 mg/kg intramuscular (im). Se procedió a la obtención de un acceso venoso central mediante catéter umbilical y se administró infusión continua de ketamina, midazolam y fentanilo (MKF) para el mantenimiento de anestesia intravenosa total con inducción de coma profundo. Se realizó monitorización continua de SatO₂ por oximetría de pulso, registro electrocardiográfico y de la FC a través de monitor The General Electric Datex Ohmeda^® y la variabilidad de la FC por medio del monitor NIPE™ Monitor v1. A continuación, se procedió a realizar intubación orotraqueal y ventilación mecánica. Se colocó termómetro esofágico para medición continua de temperatura central para mantenimiento de la temperatura fisiológica del cerdo (38,5 - 39,5 °C). Se introdujo un catéter en la arteria umbilical para registro de presión arterial sistémica invasiva y extracción de muestras sanguíneas para monitorización gasométrica. Se administró antibioticoterapia profiláctica iv: 100 mg/kg de cefradina y 4,5 mg/kg de gentamicina.

Una vez alcanzada la estabilización hemodinámica, respiratoria, térmica y ventilatoria, se procedió a la obtención de datos basales. Se realizó una toracotomía para colocar un catéter 18G en arteria pulmonar a través de la punción directa del ventrículo derecho, con el objetivo de lograr la monitorización continua de la presión pulmonar. Se registraron todas las variables antes mencionadas previas a la toracotomía y al momento de la misma. La toracotomía es un procedimiento quirúrgico de duración aproximada de entre 30 a 40 minutos. Con el fin de facilitar el análisis de datos del iNIPE^TM, se seleccionó como tiempo basal el valor correspondiente a 5 minutos previos al estímulo (T01-T05), del cual se realizó posteriormente un promedio al momento de inicio del estímulo quirúrgico (T1) y cada 1 minuto posterior al mismo (T2, T3…Tn) hasta la finalización de la maniobra.

RN humanos

Se realizó en el sector de alojamiento conjunto madre-hijo en una maternidad pública, habiendo sido este estudio aprobado por el Comité de Ética del hospital correspondiente, con la resolución N° 7192042. Se incluyeron ocho RN sanos de término (EG entre 37-41 semanas + 6 días) internados en el alojamiento conjunto madre-hijo. Se registraron aquellos procedimientos de la práctica clínica habitual que generan un estímulo nociceptivo, tales como: vacuna BCG, HGT y pesquisa neonatal. Se excluyeron de la muestra los RN que presentaron alguna patología y aquellos cuyos padres no aceptaron la participación en el estudio. Los registros se llevaron a cabo en condiciones basales: ambiente térmico neutro, RN acostado en su cuna, vestido, no alimentándose. Se realizó monitorización continua de SatO₂ por oximetría de pulso, registro electrocardiográfico y de la FC a través de monitor General Electric Datex Ohmeda^® y la variabilidad de la FC por medio del monitor NIPE™ Monitor v1.

Con el fin de facilitar el análisis de datos del iNIPE™, se seleccionó como tiempo basal el promedio de los 5 minutos previos al estímulo (T0). El siguiente tiempo se registró al minuto de iniciado el estímulo (T1) y cada 1 minuto posterior hasta el minuto 5 (T5). Durante todo el registro también fue evaluada la escala PIPP.

Análisis estadístico

Se testeó la normalidad de los datos mediante la prueba de D’Agostino-Pearson, y se definieron los test paramétricos y no paramétricos a aplicar, según cada variable. Para estudiar la correlación entre los valores de iNIPE™ con la FC se utilizó el coeficiente de Spearman.

Para la comparación de las medias de los valores de iNIPE™ preestímulo y posestímulo en neonatos se utilizó un test no paramétrico de Mann-Whitney-Wilcoxon.

Para estudiar la asociación entre score PIPP y los valores de iNIPE™ se decidió tomar ambas variables como cualitativas nominales a dos clases, siendo las mismas: PIPP leve, PIPP moderada-severa / iNIPE™ <50, iNIPE™ ≥ 50. Posteriormente, se estudió la asociación mediante un test exacto de Fisher. Para estudiar la variación con respecto al valor basal de iNIPE™ y FC a lo largo del tiempo se empleó el test de Kruskall-Wallis. Se tomó un valor p < 0,05 como significativo en todos los casos.

Para todos los análisis estadísticos y gráficos se utilizó el programa GraphPad Prism Versión 9.5.0 (GraphPad Software, San Diego, USA) y hoja de cálculo de Google para la normalización de los datos.

Resultados

Se trabajó en dos escenarios para la evaluación del desempeño del equipo NIPE^TM para la valoración de la respuesta ante el dolor, observándose, en ambos, cambios del índice ante los estímulos dolorosos, sobre todo en relación con las modificaciones de la FC. A continuación, se detallan los principales resultados obtenidos en el trabajo experimental con cerdos RN y en la clínica evaluando a neonatos de término sanos.

Modelo experimental - RN cerdos

Se registraron seis procedimientos quirúrgicos de toracotomía en seis cerdos RN con un peso medio de 1740 ± 329 g.

Se evaluaron las variaciones de los valores medios de iNIPE™ y de los valores medios de FC en función del porcentaje de tiempo transcurrido de los procedimientos (Figura 2), mediante normalización de los datos. A lo largo del procedimiento se observó una tendencia al descenso para los valores de iNIPE™ y un aumento en la FC con respecto al basal. A la mitad del procedimiento se evidenció un descenso de iNIPE™ de 15%, no significativo (p=0,125), lo que se corresponde con un aumento de la FC de 10,2% respecto al basal. Al final del procedimiento se observó la máxima variación de FC, siendo de 11,7%, mientras que el iNIPE^TM mostró una tendencia a retornar a los valores basales.

La (Figura 3) corresponde a la correlación de Spearman entre las variables iNIPE™ y FC, la misma muestra una correlación negativa moderada que es estadísticamente significativa (p=0,0004) con un coeficiente r = -0,60.

Figura 2 Valores de iNIPE™ y FC normalizados en función del tiempo. La FC promedio correspondiente a 100% fue 132 cpm y su desvío estándar 19 cpm, el valor NIPE™ instantáneo promedio correspondiente a 100% fue de 69 y su desvío estándar 15,0. El tiempo corresponde al porcentaje del total registrado. 

RN humanos

Se registraron 12 maniobras en ocho RN. Las características perinatales de la muestra estudiada y de las maniobras llevadas a cabo se resumen en la (Tabla 1).

Tabla 1 Características perinatales de la muestra estudiada. 

Como se muestra en la (Figura 3), se observó un aumento de la FC tras el inicio del estímulo y a los 4 minutos, y posteriormente una caída de ésta con retorno a los valores basales en este período. En el caso del iNIPE^TM, los valores disminuyeron a partir del momento del estímulo y aumentaron alcanzando los niveles basales a los 4 minutos. Se observó un comportamiento en espejo de ambas variables (Figura 4). En la (Tabla 2) se observan las medias de los valores de iNIPE™ y FC en los diferentes tiempos: basal (preestímulo) y T1, T2, T3, T4 y T5 (posestímulo en los minutos 1, 2, 3, 4 y 5, respectivamente).

Figura 3 Correlación FC/iNIPETM. 

Figura 4 Se grafica iNIPETM y FC en función del tiempo a partir del estímulo nociceptivo en RN humanos. 

Tabla 2 Valores medios de iNIPE™ y de FC. 

Con respecto a los valores de FC e iNIPE™, se observó una correlación negativa estadísticamente significativa (p=0,003), con un coeficiente r = -1 (Figura 5).

Figura 5 Variación de la FC en función de los regis tros de iNIPETM. 

En la (Figura 2) se presentan dos gráficos que muestran el comportamiento del iNIPE™ para el total de los registros. Se observó un descenso en todos los casos luego de la aplicación del estímulo doloroso, siendo estadísticamente significativo (p=0,008), tal como se muestra en la (Figura 6). Se puede observar que los individuos presentan valores basales medios por encima de 50 preestímulo, con un descenso que fue significativo y descendió a valores medios inferiores a 50. En la (Figura 6) se grafica la evolución de cada individuo ante la maniobra de vacunación BCG, observándose variabilidad en la respuesta posestímulo de los valores de iNIPE™ en el tiempo. Se calculó que el mínimo valor medio del iNIPE™ se alcanzó en el minuto 2,5 (± 1,5) posestímulo.

En cuanto al análisis de asociación de las escalas subjetivas (score PIPP) y los valores de iNIPE™, no se encontró la existencia de asociación significativa (p > 0,99).

Figura 6 Gráfico Box and Plot que muestra el promedio de los valores de iNIPETM preestímulo y de los valores mínimos posestímulo. B: valores de iNIPETM para cada individuo durante el estímulo BCG en función del tiempo. 

Discusión

Este estudio se llevó a cabo para valorar la utilidad del NIPE™ como herramienta no invasiva para la monitorización continua del dolor, estrés o disconfort, a través de un modelo de cerdo RN y un escenario clínico de niños RN de término, expuestos a maniobras nociceptivas durante su asistencia. El procedimiento permitió comparar la utilidad del iNIPE^TM en diferentes escenarios, como son la inducción anestésica profunda y la situación de vigilia, lo que refuerza lo señalado por otros estudios.

El modelo de cerdo RN constituye una situación controlada, bajo un plano de anestesia general y expuesto a una maniobra quirúrgica mayor, que se asume como un estímulo de máxima nocicepción. En este contexto, el iNIPE™ no mostró disminución de su valor concordante con la magnitud del estímulo, tampoco se observó una variación significativa de la FC, si bien se demostró la correlación negativa de estos parámetros. Esto podría deberse a que los animales se encontraban bajo un adecuado plano de sedoanalgesia durante el procedimiento, como lo muestran otros estudios.

Si bien se ha visto en otros trabajos que la SatO₂ es un parámetro que refleja variaciones en el confort del paciente, en este modelo se mantuvo estable durante todo el procedimiento quirúrgico, siendo además una variable controlada a través de los ajustes ventilatorios.

Este modelo contribuye con la curva de aprendizaje del equipo de salud en el uso del NIPE™ en una situación de coma profundo. Además, agrega un alto valor traslacional dada la homología fisiológica con el ser humano, por lo que los resultados obtenidos en este estudio son de utilidad para la práctica clínica en el cuidado de los RN, tanto en la valoración del disconfort como para valorar el nivel de sedoanalgesia.

En cuanto a los resultados obtenidos en neonatos humanos, destacamos que este trabajo aporta potencial información sobre la respuesta a estímulos nociceptivos en RN de término sanos. El NIPE™ demostró ser de utilidad como herramienta objetiva en la medición de disconfort en esta población, lo cual resulta atractivo, ya que las escalas subjetivas utilizadas en la práctica clínica muestran diferencias interobservador. En nuestro estudio no se pudo evidenciar asociación entre la escala clínica PIPP y el iNIPE™ (si bien esto podría estar influenciado por la limitante del tamaño muestral), lo que apoya la idea de que sería necesario el uso de este tipo de herramientas objetivas para mejorar la atención de los neonatos. Esto toma relevancia dado que el dolor tiene efecto a corto y largo plazo en el desarrollo de los RN.

En los resultados obtenidos se encontró variabilidad en la respuesta interindividual de los niños, lo que es esperable en la arena clínica y dado que el dolor es un proceso fisiológico complejo, donde cada uno presenta diferentes umbrales, determinados por la maduración neurológica y los estímulos percibidos. Esto se pudo evidenciar en el procedimiento de vacunación de BCG, donde al final de la medición encontramos diferencias en el valor de iNIPE™ en cada individuo, si bien en todos se observa una tendencia a la recuperación del valor basal, un individuo lo alcanza de manera más rápida. En este grupo de estudio se evidenció una ventana de 2,5±1,5 minutos de respuesta en el descenso del iNIPE™, lo cual valida los valores especificados en el manual del fabricante.

Las limitantes en el uso de esta nueva tecnología se asociaron a dificultad en la obtención de registro electrocardiográfico de buena calidad vinculado a los electrodos, la luz, los movimientos, y la interferencia generada por otros equipos y materiales metálicos quirúrgicos en el caso del modelo animal. Por otro lado, este equipo, de reciente adquisición en nuestro medio, conllevó un proceso de aprendizaje que condicionó un tamaño muestral mayor como lo planificado en el cronograma de trabajo.

Conclusiones y perspectivas

A través de este estudio podemos concluir que los valores de iNIPE™ descienden ante estímulos nociceptivos. Los cambios en la FC se relacionan con los valores de iNIPE™, sin distinguir entre especies ni agresividad del estímulo. Se requiere un mayor número de estudios para confirmar la utilidad de NIPE™ en diferentes entornos clínicos y para valorar su asociación con escalas clínicas de valoración subjetiva.

Este trabajo avanza en el conocimiento de la respuesta a estímulos nociceptivos en mamíferos RN, ya que se aplica en un modelo animal de alto valor traslacional, así como en RN humanos. Se estima que podría tener un impacto a nivel nacional y en la forma en que los equipos asistenciales abordan el tratamiento del dolor y el disconfort. Es una herramienta novedosa y aún no explorada en nuestro medio, lo cual puede impactar positivamente en la calidad de la asistencia. Contar con herramientas confiables y objetivas de evaluación del disconfort, de fácil uso e interpretación por todo el equipo asistencial, contribuye a mejorar el cuidado de los neonatos durante la estancia hospitalaria, recordando que la exposición a estímulos dolorosos repetidos durante la internación genera consecuencias nocivas a corto y largo plazo. (Anexo 1)