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Introducción
Las enfermedades autoinmunes sistémicas (EAS) son un grupo de patologías crónicas en las cuales los factores genéticos, ambientales, hormonales e inmunitarios contribuyen a su aparición y evolución. Poseen un espectro clínico y paraclínico amplio. La interpretación de los diversos autoanticuerpos y técnicas utilizadas en el laboratorio también son un desafío clínico.
En la práctica diaria cumplen un rol complementario en el diagnóstico, algunos presentan valor en el seguimiento y pronóstico de los pacientes, y permiten anticipar futuras manifestaciones clínicas.
Los autoanticuerpos anti Ro y La fueron identificados originalmente en pacientes con síndrome de Sjögren (SS) y lupus eritematoso sistémico (LES), posteriormente se relacionaron con otras enfermedades.1) Se asocian a manifestaciones clínicas variadas, independientemente de la enfermedad autoinmune subyacente y pueden contribuir a un diagnóstico temprano.2,3
El antígeno Ro se presenta en 2 formas antigénicas de distinto peso molecular: la proteína de 52 kD (Ro52) y la de 60 kD (Ro60). La función celular de las proteínas Ro aún está en investigación; los datos obtenidos sostienen que el Ro52 es una ligasa E3, una proteína inducible por el interferón que funciona como un regulador negativo de la producción de citocinas proinflamatorias. La molécula Ro60 participa en la degradación del ARN defectuoso, se ha estudiado en modelos animales que puede desempeñar un papel protector contra las respuestas autoinmunes.1 La evidencia actual indica que las proteínas Ro60 kD y Ro52 kD no son parte de un complejo macromolecular estable y esto traduce que los anticuerpos anti Ro60 kD y anti Ro52 kD condicionan asociaciones clínicas diferentes.1 Son de los anticuerpos más frecuentes en las EAS y son los anticuerpos específicos de mayor prevalencia, tradicionalmente asociados a LES y SS.
Los anticuerpos anti Ro52 kD pueden ser detectados en ausencia de anticuerpos anti Ro60 kD en diversas enfermedades autoinmunes y hasta en el 2.7% de la población asintomática. Son más prevalentes en el LES juvenil, Miopatías inflamatorias (MII), Esclerosis sistémica (ES), Hepatitis autoinmune (HAI) y enfermedad pulmonar intersticial (EPI). 4,5) Hay evidencia que sugiere que algunas infecciones virales podrían desencadenar la aparición de estos anticuerpos.6
Relación de los anticuerpos y las enfermedades autoinmunes
El anticuerpo anti Ro se encuentra en aproximadamente el 40-95% de pacientes con SS, principalmente contra el antígeno 52 kD y forma parte de los criterios clasificatorios europeos americanos 2002 7,8
En el LES, la fotosensibilidad se ha relacionado con anti Ro60, mientras que el anticuerpo anti Ro52 está vinculado con compromiso renal, artritis, anemia hemolítica y leucopenia. Estos anticuerpos también se asocian a bloqueo auriculoventricular congénito (BAV) y en hasta un 100 % de las pacientes a lupus neonatal. 8-10
El anti Ro52 es predictor de enfermedad pulmonar intersticial rápidamente progresiva en las MII. También se ha observado que pacientes con anticuerpo anti Jo-1 positivo y anti Ro52, presentan mayor riesgo de malignidad. 5, 11-13
En la ES los anti Ro52 han sido relacionados con esclerosis cutánea. 14,15
Tanto la HAI como la Colangitis biliar primaria (CBP) pueden presentarse con anticuerpos anti Ro positivos. En la CBP los anti Ro52 tiene un rol diagnóstico cuando los anticuerpos antimitocondriales (AMA) son negativos, se han asociado a valores de bilirrubina sérica más elevados, mayor actividad de la enfermedad y enfermedad avanzada.14,16 En la HAI presentar anti Ro52 aislado o Ro52 y anticuerposantimicrosomales (anti LKM) implica un peor pronóstico de la enfermedad. 17
Por otro lado, se ha asociado al anticuerpo anti Ro52 como factor independiente para el desarrollo de EPI. 5
Manifestaciones clínicas y anticuerpos
Las lesiones fotosensibles son variadas. Se asocian típicamente a la expresión de anticuerpos anti Ro60, aparecen con mayor frecuencia en la población pediátrica disminuyendo su incidencia en LES iniciado por encima de los 50 años de edad.18 La patogenia de las alteraciones mucocutáneas en los pacientes con anti Ro positivo no está clara. Se plantea que la luz ultravioleta estimula la producción de la proteína Ro en el citoplasma y núcleo de los queratinocitos, promueve su migración hacia la superficie en la membrana celular, en donde es reconocida por autoanticuerpos circulantes que generan daño tisular.6,19
Los anticuerpos anti Ro se han relacionado con la xerostomía y xeroftalmia 20, específicamente los anti Ro52 han sido relacionados con mayor infiltración linfocitaria a nivel de glándulas salivales.21
El riesgo de presentar complicaciones cardíacas congénitas se ha relacionado con la presencia de los anticuerpos anti Ro a nivel materno, específicamente de anti Ro52. Dicha asociación queda de manifiesto al demostrar que niveles elevados de anti Ro52 se han relacionado con el riesgo de padecer BAV6
Relación con otros anticuerpos
Los anticuerpos antinucleo-citoplasma (ANA) son un amplio grupo de autoanticuerpos que reconocen macromoléculas integradas en la estructura del núcleo celular y algunos componentes citoplasmáticos.8 Los ANA se pueden clasificar dependiendo de las distintas estructuras que reconozcan: nucleosoma, proteínas no histonas asociadas al ADN, proteínas no histonas asociadas al ARN o antígenos del núcleo, nucléolo y antígenos citoplasmáticos.8,22 El método que se utiliza para la identificación de los ANA en células HEp-2 es por convención la inmunofluorescencia indirecta (IFI). Permite identificar diferentes patrones del ANA que guían la interpretación clínica, ya que se asocian a otros autoanticuerpos específicos y a distintas enfermedades autoinmunes.8 Los anticuerpos anti Ro52 se relacionan con el patrón de ANA puntillado fino en primer lugar, seguido del patrón homogéneo.2,15 También se vinculan con la presencia de anti Jo1 y anticuerpos anticentrómeros.15
El objetivo general del presente trabajo consiste en describir las manifestaciones clínicas y enfermedades autoinmunes asociadas al fenotipo serológico Ro 52 /60.
Los objetivos secundarios son describir características demográficas, fenotipo clínico, frecuencia de Ro52/60 de la población; valorar asociación entre anticuerpos Ro 52/60, fenotipo clínico y tipo de enfermedad autoinmune; identificar asociación entre el fenotipo serológico Ro 52/60 y otros auto anticuerpos así como patrón de ANA.
Metodología
a) Población. Tipo estudio
Se realizó un estudio descriptivo, observacional, transversal en el Hospital Maciel, Montevideo, Uruguay.
Se incluyeron casos mayores de 18 años, con determinación de anticuerpos anti Ro52/60 positivos registrados en el laboratorio central del Hospital Maciel, que contarán por lo menos con dos registros de asistencia ambulatoria en la historia clínica electrónica en el periodo comprendido entre enero 2018 y diciembre 2020.
b) Variables
Se registraron las siguientes variables: edad, sexo; fenotipo serológicos (Ro52, Ro60 y la combinación de ambos); manifestaciones clínicas (fotosensibilidad, lupus cutáneo agudo (LCA), lupus cutáneo subagudo (LCS)), lupus cutáneo cónico (LCC), Raynaud, xerostomía, xeroftalmia, compromiso muscular, articular, presencia de polineuropatía, nefropatía, EPI, compromiso de vía aérea, lupus neonatal y BAV fetal; tipo de Enfermedad autoinmune (LES, SS, ES, Artritis reumatoidea (AR), enfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC), MII y hepatopatías autoinmunes). Se registraron los ANA, patrón, Anti DNA, Anti La, Anti Jo1, Anti RNP, complemento y proteinograma electroforético (PEF).
c) Método
La obtención de los datos demográficos, manifestaciones clínicas y enfermedades autoinmunes asociadas se basó en el análisis de las consultas realizadas en la historia clínica electrónica nacional.
Para los datos sobre los distintos anticuerpos, complemento y PEF se utilizó la base de datos del Laboratorio Central del Hospital Maciel.
La determinación de los anticuerpos ANA se realizó por IFI sobre el sustrato de células HEp-2 (células epiteliales humanas), con el kit Kallestad HEp-2 (Bio-rad), se interpretó como positivo un valor mayor o igual a 1/80. Los anticuerpos Anti Ro52, Ro60, Jo 1, anti RNP se realizaron mediante inmunoensayo lineal ANA 12 line (Generic Assays) que determina anticuerpos de tipo IgG.
d) Análisis estadístico
Las variables cuantitativas fueron expresadas en media y desvío estándar y las cualitativas en frecuencia absoluta y porcentaje. Se testea normalidad mediante la prueba Kolmogórov-Smirnov. Para el análisis de los datos de variables cualitativas se usó el test de chi cuadrado, en los casos de valores esperados menores a 5 se usó la razón de máxima verosimilitud. Se consideró como punto de corte un valor alfa de 0.05. Para el procesamiento de los datos se utilizó el software SPSS (IBM, inc v 22.0)
e) Aspectos éticos
La investigación se realizó respetando el marco uruguayo legal vigente, según la normativa que establece el decreto N 158 del año 2019 relativo a la investigación en seres humanos. El estudio fue aprobado por el Comité de ética del Hospital Maciel y registrado en el Ministerio de Salud Pública (MSP). Los datos de los pacientes fueron manejados de manera confidencial.
Resultados
Se incluyeron 70 pacientes. En la tabla 1 se presentan las principales características y anticuerpos hallados.
Del total de los pacientes que presentaron Ro positivo, (Ro 52/60 o ambos) 59 (93.7%) presentan manifestaciones clínicas, 4 (6.3%) se presentaron de manera asintomática.
En la tabla 2 se presentan las manifestaciones clínicas halladas.
En 59 casos (86.8%) se diagnosticó una enfermedad autoinmune.
En la Gráfica 1 se presenta la distribución de las EAS encontradas: SS 26, (41.9%), LES 26 (41.9%), AR 14 (22.6%), ES 10 (16.1%), HAI 10 (14.3%), MII 1 (1.6%), y EMTC 1 (1.6%). En 11 casos (13,2%) no se diagnosticó una EAS, 6% de estos casos corresponden a pacientes con enfermedades oncológicas.
Gráfico 1: Enfermedades autoinmunes encontradas. Abreviaturas- SS: síndrome de Sjögren, LES: Lupus Eritematoso Sistémico, AR: Artritis Reumatoide, ES: Esclerosis Sistémica, HAI: Hepatitis autoinmune, MII: miopatía inflamatoria, EMTC: Enfermedad Mixta del Tejido Conectivo.
El resto de los autoanticuerpos fueron positivos en 68 (97.1%) de los casos. En la tabla 3 se presentan los hallazgos encontrados.
La proporción de pacientes con Ro60 positivo fue significativamente mayor en pacientes que presentaron fotosensibilidad (p 0.006), LCA (p 0.003), manifestaciones articulares (p 0.031) y nefropatía (p 0.016).
La positividad de ambos Ro52/60 fue significativamente mayor en pacientes con manifestaciones musculares (p 0.028) y nefropatía (p 0.047). No se logró establecer asociación entre la positividad de Ro52 aislado y las manifestaciones clínicas analizadas.
En cuanto al tipo de enfermedad autoinmune se evidenció una proporción significativa de pacientes con Ro60 y LES (p 0.004), así como de ambos anticuerpos y ES (p 0.04).
Hubo mayor proporción de pacientes con Ro60 y anti SCL 70 (p 0.008) que aquellos que no lo presentaban, así mismo sucede con Ro60 y el FR (p 0.018); así como de Ro 52/60 con anti La (p 0.049) y anti SCL 70 (p 0.027).
Discusión
En nuestra cohorte similar a lo hallado en las distintas series internacionales, los anticuerpos anti Ro52 fueron los más frecuentes y la mayoría de los pacientes presentaron manifestaciones clínicas con un bajo porcentaje de asintomáticos.5,6
En cuanto a las manifestaciones clínicas las más frecuentes fueron fotosensibilidad, xerostomía, xeroftalmia así como las manifestaciones articulares. Los pacientes con anticuerpos anti Ro tienen mayor grado de infiltración linfocitaria que aquellos que no lo presentan, esto implica mayor riesgo de enfermedad temprana y de manifestaciones extraglandulares. 21
Dentro de las EAS predominaron el LES y SS. Se observó un alto porcentaje de AR, ES, y Hepatopatía autoinmune 4,8. Es llamativo la elevada frecuencia de esta última, aunque puede adjudicarse a que nuestro centro es referencia en el seguimiento de las hepatopatías, incluidas las de etiología autoinmunes.
El LES fue muy frecuente en esta cohorte, explicando que dentro de las manifestaciones sistémicas exista una proporción elevada de nefropatías y manifestaciones hematológicas, la mayoría vinculadas a lupus. Similar a lo hallado en la literatura internacional, se observó al anticuerpo anti Ro vinculado con ambas manifestaciones.10
Es importante destacar que nuestro centro es un hospital de tercer nivel que cuenta con la Cátedra de Neumología de la Universidad pública, siendo referencia en la asistencia, estudio y seguimiento de las enfermedades intersticiales, lo cual puede influenciar en la frecuencia de pacientes con EPI del estudio.23) Así como también el hecho de que en nuestra serie predomina el anticuerpo Ro52, sabiendo que este es factor independiente para el desarrollo de EPI. 5,24) El Ro52 se vincula con todos los patrones imagenológicos de EPI, pero se ha asociado con mayor frecuencia al patrón tomográfico NINE 24),
El 87% de los pacientes presentaron una enfermedad autoinmune, lo cual coincide con los trabajos publicados anteriormente.1,6 Los pacientes que no presentaron una enfermedad autoinmune eran pacientes oncológicos. Este hallazgo no ha sido reportado previamente, aunque podría estar relacionado con la función de la proteína Ro. Es así que la proteína Ro52 funciona como un regulador negativo de la producción de citocinas inflamatorias y la proteína Ro60 participa en la degradación del ARN defectuoso. 1
Con respecto a la relación entre los anticuerpos anti Ro y las distintas manifestaciones clínicas, se evidenció que la presencia de Ro positivo fue significativamente mayor en pacientes con fotosensibilidad, así como en pacientes con manifestaciones articulares. Sin embargo, a diferencia de lo observado en la literatura internacional, predominaron las artralgias inflamatorias con el fenotipo Ro60, en lugar de Ro52.
Como fue mencionado, la nefropatía fue frecuente, especialmente vinculada al LES. La presencia de Ro60 aislado, y con los dos anticuerpos en simultáneo fue significativamente mayor en estos pacientes. En las series internacionales se ha vinculado mayormente al anticuerpo anti Ro52.10
Los anticuerpos anti Ro han sido vinculadas con varias enfermedades autoinmunes, inicialmente se vincularon con el SS y LES, pero más adelante fueron relacionado con la ES, la HAI, entro otras. Esto coincide con lo hallado en en el estudio presentado.
La gran mayoría de los pacientes presentó la positividad de otro anticuerpo, el anticuerpo mayormente encontrado fue el ANA. Los patrones de ANA más frecuentes fueron el puntillado fino y el homogéneo, tal como se desprende de estudios previos. 2,15 Otros anticuerpos encontrados con alta frecuencia fueron el anti DNA, FR y anti La probablemente asociados a los principales diagnósticos de la cohorte estudiada, LES, AR y SS respectivamente. Los anticuerpos anti Ro 52/60 y anti La presentaron una asociación estadísticamente significativa. 1 También presentó una diferencia significativa la asociación entre el Ro60 y el FR, así como el Ro60 y el anticuerpo SCL 70. Esta última asociación no se ha observado en otras series, pero se ha observado la asociación de Ro52 con la presencia de anti Jo1 y anticuerpos anticentrómeros. 15
En cuanto a las limitaciones se destacan en primer lugar, el tamaño muestral del estudio lo cual dificulta la extrapolación de los datos obtenidos estadísticamente a otras poblaciones. En segundo lugar podría existir un sesgo de información debido a que los datos fueron obtenidos de historias clínicas realizadas por otros profesionales.
Nuestro estudio tiene fortalezas ya que no existen otros estudios similares en el Uruguay, pudiendo ser el puntapié inicial para realizar otros tipos de estudios longitudinales y prospectivos. Por último, deja de manifiesto la importancia de la interacción y la comunicación entre el médico clínico y el profesional del Laboratorio Clínico.
Conclusiones
Los anticuerpos anti Ro52 fueron los más frecuentes y la mayoría de los pacientes presentaron manifestaciones clínicas, siendo las más frecuentes la fotosensibilidad, xerostomía, xeroftalmia, así como las manifestaciones articulares.
Dentro de las EAS predominaron el LES y SS. La gran mayoría de los pacientes presentó la positividad de otro anticuerpo, el más encontrado fue el ANA.
