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Introducción
La vasculitis por IgA (V-IgA) (antes denominada Purpura de Schönlein-Henoch- PSH) está clasificada 1 como una vasculitis de pequeño vaso mediada por depósito de inmunocomplejos (ICs) que contienen IgA. 2,3,4,5,6
Es la vasculitis más frecuente en la infancia, afectando a niños más que a los adultos en una proporción de 150-200 a 1.3 En adultos, se puede observar en todas las edades, siendo la edad media de presentación los 50 años (rango 15 -86 años).2,6,7 La incidencia anual en España es de 11/100.000 personas menores de 14 años, y de 1,5-14 casos por millón de habitantes en la edad adulta.2 La tasa de incidencia difiere entre las razas; la más alta corresponde a los asiáticos y la más baja a la raza negra.
La clínica y el pronóstico de la V-IgA del adulto difiere con respecto a los niños. Predomina en el sexo masculino (ratio hombre/mujer: 1,7) 6 mientras que en los niños, no hay diferencia entre sexos. 8 En la infancia el curso suele ser benigno y autolimitado. (2,4,9
En adultos puede ser una vasculitis persistente, con recaídas frecuentes, tienen mayor riesgo de purpura severa, es más común la nefropatía y la progresión a insuficiencia renal y a enfermedad renal terminal. 2,4,5,6,7,8
Se presenta habitualmente como una vasculitis sistémica, pero puede estar limitada a un solo órgano (ej. V-IgA limitada a la piel). 3,4 Para algunos autores, 3 la nefropatía a IgA representaría una variante de la V-IgA limitada a los riñones, mientras que para otros, (9 sería una entidad independiente. Un pequeño subgrupo de V-IgA en adultos, está relacionado a malignidad, particularmente el cáncer de pulmón. 6,7
La afectación renal y el compromiso gastrointestinal son las principales causas de morbimortalidad en adultos. 3,4,5)
No existen criterios diagnósticos universalmente aceptados. Se utilizan los criterios de clasificación para el PSH propuestos por el American College of Rheumatology (ACR) 1990 10 y los de EULAR/PRINTO/PReS 11 que son los recomendados por el consenso Europeo, iniciativa SHARE 9 para diagnóstico y tratamiento de la V-IgA en niños.
En la tabla 1 se presentan los criterios propuestos el ACR, donde a efectos de la clasificación un paciente tiene un PSH si cumple al menos 2/4 criterios (sensibilidad 87.1% y especificidad 87.7%)
Tabla 1: Criterios de clasificación para el Púrpura de Schönlein- Henoch del Colegio Americano de Reumatología 1990. Tomado de Mill JA et al 10
En la tabla 2 se presentan los criterios diagnósticos de la EULAR/PRINTO/PReS. Se entiende por afectación renal la presencia de proteinuria ≥ 0.3 g/24 h o ≥30 mmol/mg del cociente albumina/creatinina en orina y/o hematuria, cilindros hemáticos ≥5 hematies por campo o ≥ 2+ en tira reactiva o cilindros hemáticos en el sedimento urinario.
Tabla 2: Criterios diagnósticos de vasculitis por IgA de la Sociedad Europea de Reumatología pediátrica y la Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR/PRINTO/PReS). Tomado de Ozen S et al 11
Existe variabilidad en los reportes sobre los distintos aspectos de la V-IgA en adultos. Esto se debe a que los estudios son escasos, a que no se cuenta con criterios diagnósticos aceptados, ni con tratamientos estandarizados. Los estudios incluyen distintos grupos etarios y el tiempo de seguimiento a largo plazo es variable, influyendo en los resultados, sobre todo a nivel renal. No se cuenta con ensayos controlados randomizados (ECRs) que avalen la eficacia de los tratamientos actuales, que son una extrapolación de los usados en otras enfermedades autoinmunes sistémicas o en pediatría, por lo que su uso es controversial.
El objetivo de esta revisión es hacer una puesta a punto de la evidencia disponible sobre la V-IgA del adulto, en cuanto a clínica, avances en el conocimiento de su patogenia, su diagnóstico, evolución, pronóstico y abordar el manejo terapéutico desde una perspectiva aplicable en la práctica clínica diaria, destacando sus aspectos controversiales.
Metodología
Se analizaron el Consenso Europeo para diagnóstico y tratamiento de la V-IgA iniciativa SHARE, el Consenso para la clasificación de vasculitis infantiles EULAR/PRINTO/PReS y la guía de práctica clínica KDIGO (Improving Global Outcomes Group) 2021 para el manejo de enfermedades glomerulares. Se realizó una búsqueda utilizando la base de datos PUBMed, SCiELO y Cochrane Library (Cochrane Reviews) utilizando las palabras clave vasculitis por IgA, glomerulonefritis, purpura de Schönlein Henoch, vasculitis por inmunocomplejos, purpura vascular. Se limitó la búsqueda a serie de casos, ensayos clínicos, revisiones y meta-análisis desde 1985 hasta 2022, con acceso a texto completo, en inglés y español y adecuados al objetivo planteado. Finalmente se seleccionaron 52 artículos.
Resultados y discusión
A) Características anátomo-patológicas
En la piel se produce una VLC cuya expresión clínica característica es el purpura palpable (nódulo inflamatorio). Como la VLC puede presentarse en múltiples entidades, la evidencia del depósito de IgA por IFD en la biopsia cutánea (realizada por sacabocados, tipo punch) confirma el diagnóstico de V-IgA. Los depósitos de IgA desaparecen rápidamente y el infiltrado PMN neutrófilo es sustituido por infiltrado mononuclear, por lo cual, la biopsia cutánea se recomienda realizarse en 24 a 48 horas desde el inicio de las lesiones, para un rendimiento diagnóstico óptimo. 2 En la práctica, a menudo se evita, sobre todo en niños con casos leves y con cuadro clínico característico. 5,9 La ausencia de tinción de IgA en la biopsia cutánea no excluye el diagnóstico de V-IgA. 9
B) Patogenia
La patogenia de la V-IgA, es desconocida. Sin embargo, existen avances recientes en la comprensión de factores ambientales y genéticos, en las anormalidades de la inmunidad innata y adquirida y en el rol principal de los ICs que contienen IgA1 deficiente en galactosa en su patogenia. 4,5 La inmunidad de las mucosas, especialmente los órganos linfoides gastrointestinales, tendrían un papel clave en la patogénesis de la V-IgA.
Descifrar la patogénesis molecular de la V-IgA, puede identificar nuevos targets para el tratamiento de la enfermedad:
-Factores ambientales. El antecedente de infección del tracto respiratorio superior o la exposición a antígenos de alimentos, insectos o drogas, suele preceder el inicio de la V-IgA. Las infecciones o exposición a antígeno procesado por el sistema inmunológico asociado a la mucosa, desencadenaría la enfermedad, lo que también explicaría su distribución regional y estacional.4 Los patógenos relacionados a la V-IgA son Estreptococos del grupo A (el más frecuente), 7 Parainfluenza virus, Parvovirus B19 Humano, Citomegalovirus, VHB, VHC, Helicobacter pylori, COVID-19, entre otros y las vacunas a virus vivos atenuados o con antígenos inactivos. 4,7 Los antígenos patógenos activarían la respuesta inmunitaria a través del mimetismo molecular, el aumento de la permeabilidad intestinal y la producción anormal de IgA1. 4,7 Los niveles de IgA séricos están elevados por incremento en su producción y defectos en su clearance. 7,13
-Genética y V-IgA. Se han descubierto loci de susceptibilidad genética a la V-IgA: el antígeno leucocitario humano (HLA)-35, alelos HLA-DRB1*01 y particularmente el HLA-DR1*0103. Se ha hallado polimorfismo en genes que codifican citoquinas (IL-8 e IL-1) y en genes que codifican enzimas, afectando la síntesis de Gd-IgA1. Existe asociación entre la mutación del gen de la Fiebre Mediterránea Familiar y la V-IgA en la población mediterránea. 4
-Inmunopatogénesis de la V-IgA. La característica patológica más notable de la V-IgA, son los depósitos de ICs que contienen IgA1 deficiente en galactosa (Gd-IgA1), en la pared de los vasos. La V-IgA tiene similitudes con la nefropatía-IgA (N-IgA), otra enfermedad mediada por IgA. (4 Una hipótesis patogénica aceptada para ambas, es el modelo de múltiples impactos, propuesto por Novak J. et al. 14 En este modelo, el primer y segundo impacto es la producción de Gd-IgA1 y autoanticuerpos contra Gd-IgA1, el tercero es la formación de ICs que contienen Gd-IgA1 y el cuarto es el depósito de ICs en el tejido, activando el proceso inflamatorio que genera el daño tisular. 4,14
-IgA 1 deficiente en galactosa y sus autoanticuerpos. La característica histológica distintiva de la V-IgA es la VLC con depósitos de ICs de IgA en vasos pequeños. Existe una alteración en la glicosilación de la región bisagra de la IgA1, produciendo una IgA1 aberrante, deficiente en galactosa (Gd-IgA1). Depósitos conteniendo IgA1 se detectan en biopsias de riñón, piel y tracto GI, y es un importante factor en la inmunopatogénesis de la V-IgA. 4 Tres enzimas son críticas en la O-glicosilación de IgA1 y variaciones en su actividad o expresión, pueden provocar deficiencia de galactosa en la IgA. Las citoquinas (IL-6 e IL-8) regulan estas enzimas y polimorfismos de genes de estas enzimas que están involucrados en la síntesis de Gd-IgA1. 4 Figura 1.
(A) Estructura de la IgA1 humana. La región bisagra de IgA1 contiene 3 a 6 sitios de glicanos ligados a O (B) Variantes de O-glicanos de IgA1 (C) Síntesis de O-glicanos de la IgA1 humana. Alteraciones en la actividad de α-N-acetylgalactosaminide α2, 6-sialyltransferasa 2 y core 1 β1, 3-galactosyltransferase (y Cosmc) incrementan la IgA 1 deficiente en galactosa. Tomado de: Song Y et al. 4
Las infecciones respiratorias suelen preceder el inicio de la V-IgA y de la N-IgA, indicando que antígenos de la mucosa participan en el proceso. La respuesta inmune mucosa induciría la producción de Gd-IgA1 por células B periféricas. En MALT las células B activadas producirían IgA en forma dependiente o independiente de células T. 4 La mayoría de los loci descubiertos, (estudios de Asociación del Genoma- GWAS) de susceptibilidad a la N-IgA, codifican genes implicados en el mantenimiento de la barrera epitelial intestinal y en la respuesta a los patógenos de la mucosa. 15 Los alelos de riesgo conducen a una mayor capacidad de respuesta estimulando la producción de IgA 1 en la red inmunitaria intestinal. Los niveles elevados de IgA1 en la circulación serian consecuencia del “desbordamiento “de los sitios de la mucosa y/o el “tráfico indebido” de células plasmáticas estimuladas a la medula ósea. La red inmunitaria intestinal involucrada en la producción de IgA, ha surgido como un posible objetivo terapéutico, en la N-IgA. 15
-Formación de complejos inmunes. La formación de complejos inmunes de Gd-IgA1 es crítica en la patogénesis de la V-IgA. La Gd-IgA1 se autoagrega o se une a sus autoanticuerpos formando IC circulantes (ICCs). El receptor alfa I de Fc (CD89) es un receptor de IgA transmembrana y puede ser liberado como forma soluble (sCD89). CD89 está involucrado en el depósito de ICCs-IgA en el riñón; IgA1 y sCD89 forman ICCs que se depositan en las células mesangiales renales. 4 Para la injuria renal se requiere la interacción entre IgA-sCD89, receptores de transferrina (TfR) y transglutaminasa 2. TfR (CD71) son un grupo de receptores de IgA1 expresados en las células mesangiales y en la N-IgA y en la V-IgA, la expresión de TfR esta incrementada. La hipogalactocilacion en IgA1 y su elevado peso molecular, aumenta la afinidad de los ICs al TfR promoviendo su depósito en las células mesangiales. Los complejos inmunes inducen la proliferación mesangial, la expresión de citoquinas proinflamatorias y quimioquinas (IL-6, IL-8, TNFs, MCP-1), la apoptosis de podocitos y células epiteliales tubulares. Esto resulta en el reclutamiento de células inflamatorias, y aumento de la injuria renal. 3-4 Figura 2.
-Depósito de complejos inmunes en la piel. En un estudio reciente, (16 la Gd-IgA1 se detectó en la piel de pacientes con V-IgA sin nefritis, por lo tanto la Gd-IgA1 es importante tanto en las formas sistémicas como en la limitada a un órgano.
-Células inflamatorias en la V-IgA. Los neutrófilos predominan en la infiltración inflamatoria en biopsias cutáneas y gastrointestinales en la V-IgA. En los neutrófilos, el enlace cruzado induce la liberación de trampas extracelulares de neutrófilos (NETS) y de leucotrieno B4 (quimio atrayente de neutrófilos) aumentando el daño. 4
-Rol del complemento, células T y otros. La elevación de C3a, C5a, y fragmentos Bb y depósitos de C3 y C5-9 indican activación de la vía alternativa. 4 Existe activación de linfocitos CD8 T- citotoxicos que contribuyen a nivel glomerular a la injuria renal. 4 El TNF-α sérico está elevado y se asocia con severidad de la enfermedad. 4
El antígeno de la mucosa activa a las células B en MALT a través de formas independientes o dependientes de las células T. Este último, activa las células B a través de vías TLR. Con factores genéticos, las células B activadas se convierten en células plasmáticas y producen Gd-IgA1. Los autoanticuerpos Gd- IgA1 y anti-Gd-IgA1 forman inmunocomplejos circulantes junto con otros componentes (incluido sCD89 o el complemento). El inmunocomplejo se deposita en los órganos y activa las respuestas inflamatorias. En el riñón, el inmunocomplejo puede activar a las células mesangiales a través de TfR, lo que lleva a la apoptosis de las células renales y al reclutamiento de células inflamatorias. (ADCC, citotoxicidad dependiente de anticuerpos; CDC, citotoxicidad dependiente del complemento; Gd-IgA1, IgA1 deficiente en galactosa; MAC, complejo de ataque de membrana; MALT, tejido linfoide asociado a mucosas; NET, trampas extracelulares de neutrófilos; TfR, receptor de transferrina). Tomado de Song Y et al. 4
C) Manifestaciones clínicas
La presentación clínica difiere con la edad. La mayor edad impacta negativamente en la severidad y pronóstico de la enfermedad. Los adultos tienen más riesgo de purpura severa, glomérulo-nefritis (GN) y de evolución a enfermedad renal crónica (ERC) y a enfermedad renal terminal (ERT). 3,4,5,6
El estudio español, retrospectivo, de Calvo-Río et al, 5 evaluó el espectro clínico en 417 pacientes con PSH de todos los grupos etarios. Es la cohorte más extensa de pacientes con V-IgA. En la misma se consideró la nefropatía de acuerdo a las siguientes definiciones. Leve: ≥ 5 hematíes/campo y/o proteinuria no nefrótica. Severa: síndrome nefrótico, proteinuria > 3,5g/d, síndrome nefrítico agudo. Tabla 3
Las manifestaciones clínicas más frecuentes son las cutáneas, predominando el púrpura simétrico palpable localizado en miembros inferiores (especialmente alrededor de los tobillos) casi en 100% de los casos, aunque puede extenderse a todo el cuerpo. (5,13 Rara vez se localiza en cara o mucosas (5%). 5,6,7 Desaparece gradual y espontáneamente con reposo en aproximadamente 2 semanas, pero puede recurrir (48% de los casos) y volverse crónico. 5,6,13) Las úlceras cutáneas, lesiones ampollosas hemorrágicas y el purpura necrótico (más común en mayores de 60 años), pueden presentarse en 1/3 de los casos. 6,13
Siguen en frecuencia el dolor cólico abdominal (64,5%) y las artralgias (63,1%) 5 con porcentaje menor reportado en otras series 17 (53% y 61% respectivamente) que solo incluyeron adultos, ya que el compromiso gastrointestinal y articular son más frecuentes en niños.4,5,6,7,8,17
a afección gastrointestinal es frecuente (2/3 de casos) causada por isquemia y/o inflamación intestinal. 13 Se manifiesta como dolor cólico abdominal, náuseas y vómitos, melenas y/o rectorragia o diarrea sanguinolenta, o como un sangrado clínico oculto con pérdidas sanguíneas intestinales positivo o que deberá sospecharse cuando existe anemia. 5,13 Se ha reportado sangrado (51%) con requerimiento de transfusión o cirugía y como causa de muerte (11% de los casos). 6 Son complicaciones serias la intususcepción (la más grave en niños) 9, el infarto y la perforación intestinal. 13) Las características endoscópicas incluyen eritema mucoso difuso, petequias, erosiones hemorrágicas y úlceras. Las características tomográficas son el engrosamiento de la pared intestinal e ingurgitación de vasos mesentéricos. 13)
Las artralgias son muy comunes (2/3 de los casos) de rodillas y tobillos mientras que la artritis es rara y pueden existir mialgias, sin elevación de la creatinfosfoquinasa.5,6,13
Son infrecuentes la miocarditis, orquitis (4-13%), miositis, episcleritis, hemorragia alveolar/intersticiopatia pulmonar (5%) y la afección del sistema nervioso central o periférico (encefalopatía posterior reversible, alteración de conciencia, convulsiones, cefalea, déficit focal neurológico y meningitis linfocítica) 3,5,13 Sin embargo, es obligada su búsqueda, por su implicancia pronostica y terapéutica y para descartar diagnósticos diferenciales.
Puede identificarse (sobre todo en niños) un factor precipitante (30-50% de los casos), predominando las infecciones del tracto respiratorio superior y la ingesta de fármacos (antibióticos β lactámicos, macrólidos, analgésicos/anti-inflamatorios no esteroideos). 5,6,7
La historia natural de la nefropatía por V-IgA en adultos, es menos conocida que en pediatría. 6 Existen discrepancias en cuanto su frecuencia y la incidencia varía de 45 a 85%, según la definición de afectación renal. 5,6,7,13,14,17 No hay correlación entre la presentación inicial y el resultado renal a largo plazo, con posibilidad de remisión espontánea en pacientes con presentación severa, o evolución a ERT, aun en formas leves. 13
Puede presentarse como microhematuria (parámetro más sensible y precoz de nefropatía por V-IgA) asociada a proteinuria de rango variable, desde leve hasta de rango nefrótico o como un síndrome nefrítico y/o insuficiencia renal y es indistinguible de la N-IgA. 3,4,9,13,18 La macrohematuria es excepcional y existe hipertensión en un tercio de los casos. En adultos, la insuficiencia renal al momento del diagnóstico se observa en aproximadamente el 30%, mientras que es rara en niños. 13,17) La clasificación de severidad de la nefropatía varía según los autores. (5,6,9,19
Los tipos histopatológicos de las glomerulonefritis (GN) que pueden hallarse en la V-IgA han sido clasificados por Pillebout et al, 6) en 5 clases histológicas con fuerte correlación clínico- patológica y connotación pronostica y terapéutica. Tabla 4.
No existen guías que indiquen cuando realizar una punción biópsica renal en adultos. 13 Habitualmente se realiza ante nefritis persistente y/o significativa, GN rápidamente progresiva (GNRP), en caso de proteinuria persistente (> 1g/día), función renal alterada y/o diagnóstico incierto 5,6,9,13,20 No estaría indicada con afección renal leve-moderada y cuadro clínico característico, sobre todo en niños. 5,9
El estudio de Pillebout et al. 6, analizó 250 adultos con nefropatía por V-IgA/PSH confirmada por biopsia. El objetivo fue describir las características clínicas, de laboratorio e histológicas en la presentación. Se realizó seguimiento renal a largo plazo (medio 14.8 años) y se identificaron los factores pronósticos de insuficiencia renal. El 32% de los pacientes presentaron insuficiencia renal (Clearance de Creatinina (CrCl) < 50 ml/min/1.73m2 superficie corporal), similar a otras series de adultos 17 asociado con proteinuria (99%) y/o hematuria (93%). El 11% alcanzaron una ERT, 13% insuficiencia renal severa (CrCl < 30 ml/min/1.73 m2 superficie corporal) y 14% moderada. La proteinuria fue leve (66% tuvieron < 3 g/24 h) similar a los resultados de Audemar-Verger et al. (17 (proteinuria 1,5 g/d) y 28% presentaron rango nefrótico, 6 porcentaje mayor que lo reportado por Calvo-Rio et al. 5 (rango nefrótico 14,3 %). Se observó microhematuria en 85% (similar a otras series) 17 y macrohematuria en solo 10%. En el estudio de Pillebout et al. 6 la GN proliferativa endocapilar (clase III) fue la más frecuente en la biopsia renal (61%), mientras que en el de Audemar-Verger et al. 17 las más comunes fueron la GN clase II y la GN IIIa (49% y 27% respectivamente). En ambos estudios, la GN proliferativa endo y extracapilar (clase IV) fue infrecuente (8% y 6 % respectivamente) similar a otras series (3-23%). La presencia de medialunas en todos los glomérulos fue poco común, y la necrosis fibrinoide glomerular se observó en 48%. 6 El infiltrado inflamatorio y la fibrosis intersticial fueron frecuentes (50 y 54% respectivamente). 6 El compromiso renal se detectó en un período de 2 meses (rango 1-4 meses) desde el debut clínico. 6 En el estudio de Audemar-Verger et al. 17 la frecuencia de nefropatía (70%) fue elevada comparada con otras series (41,2% de nefropatía, insuficiencia renal 4,8%) 5 porque muchos pacientes fueron reclutados por nefrólogos y porque este estudio solo incluyó adultos, donde la afección renal es más común. 4-6 La biopsia renal evidenció depósitos de IgA mesangial y proliferación extra capilar en 99% y 41% de los casos respectivamente. 17) En cuanto a los factores asociados con evolución a ERT a largo plazo, por análisis multivariado, solo la insuficiencia renal inicial, la proteinuria (≥ 1-1.5 g/24 h) al momento de la punción biópsica renal (y durante el seguimiento), macrohematuria, hipertensión arterial (también en el seguimiento) y la proporción de fibrosis intersticial (> 10%), necrosis fibrinoide (> 10%) y esclerosis glomerular (> 20%), fueron factores de riesgo independiente para falla renal severa. 6,13,17,20,21,22 Entre las lesiones agudas, el único factor pronóstico independiente, fue la necrosis fibrinoide glomerular (RR = 1.95; P = 0.013) que proporciona cierta expectativa de mejoría con corticoides 6 mientras que la proporción de medialunas en la GN endo y extracapilar no influyó en el resultado. Elementos de cronicidad e irreversibilidad, como el porcentaje de fibrosis intersticial (RR = 5) y de esclerosis glomerular (> 10-20%), fueron factores de riesgo desfavorables (P< 0.0001) 6 y hacen que la eficacia del tratamiento sea dudosa. (6, 13)
D) Diagnósticos diferenciales de la V-IgA
Se plantea sobre todo con las vasculitis asociadas a anticuerpos anti-citoplasmáticos de neutrófilos (ANCA), otras vasculitis mediadas por ICCs como la Crioglobulinemica y la urticaria vasculitis, las vasculitis secundarias a para-proteinemias y vasculitis limitadas a la piel y secundarias a enfermedades autoinmunes sistémicas como Lupus Eritematoso, Sjögren, Artritis Reumatoidea, Enfermedad Mixta del Tejido Conectivo, entre otras. Otras: septicemia, coagulación intravascular diseminada. Se recomienda evaluar a todos los pacientes adultos con V-IgA buscando causas secundarias, sobre todo malignidad con pruebas adecuadas según su edad y sexo. 20
E) Laboratorio
Los niveles séricos normales de IgA, no excluyen el diagnóstico de V-IgA. Su incremento varía entre 31-60% de los casos. 5,6,17 y es más común en pacientes con nefropatía comparados con aquellos sin afección renal (41.8% vs 10%, respectivamente; p = 0.01) 5 y en los de mayor edad. 5,6 Las alteraciones hepáticas son leves con evidencia de daño celular (15%) o colestasis (87%). 6
Aunque la literatura menciona que es característica la negatividad para ANCA, anticuerpos antinucleares (ANA), factor reumatoideo (FR), crioglubulinas y que la complementemia es normal 2; en varias series los ANCA y ANA fueron positivos (4% y 14 % de los casos, respectivamente) (5,6, 17) En la cohorte de Calvo-Rio et al 5 el FR, y las crioglubulinas fueron positivas y se halló hipocomplementemia, mientras que los ANCA fueron negativos en todos los pacientes. De estar presentes, los títulos de anticuerpos son bajos; en el caso de las crioglobulinas el precipitado suele ser escaso (+/+++, o trazas) y ninguno de ellos podría clasificarse como vasculitis crioglobulinemica. 5
La tabla 5 se muestran los hallazgos más frecuentes en la serie de Calvo-Rio et al. 5
F) Tratamiento
El tratamiento de la V-IgA, ha sido poco investigado en adultos, por lo que no se cuenta con evidencias sólidas que apoyen recomendaciones terapéuticas específicas. (2, 7, 17) Aumenta la dificultad la falta de correlación entre la presentación inicial y la supervivencia renal a largo plazo. En pediatría, la iniciativa SHARE, 9) realizó recomendaciones sobre diagnóstico y tratamiento de la V-IgA, basadas en la evidencia disponible y en la opinión de expertos.
El tratamiento de la enfermedad grave es complejo y controvertido, sin evidencia de que los corticoides esteroideos (CE) y/o inmunosupresores (IS) mejoren el resultado a largo plazo. No existen ensayos clínicos randomizados (ECRs) que los avalen, siendo una extrapolación de los tratamientos usados en otras enfermedades autoinmunes sistémicas o de los estudios pediátricos. 13,17 Ningún estudio ha demostrado, la capacidad de algún tratamiento para prevenir la progresión a insuficiencia renal, tanto en niños como en adultos. 6
El tratamiento es sobre todo sintomático en las formas cutáneas y/o articulares. (3, 9, 13, 17) Los CE son efectivos en artralgias y dolor abdominal pero no en el purpura cutáneo y es controversial su beneficio en la afección renal y en la prevención de la ERT. 13,17
En adultos no hay ECRs sobre la eficacia de los CE para prevenir la progresión de la nefropatía por V- IgA. 13 En cambio se han realizado en niños, y en tres ECRs, 23,24,25 no se demostró que la prednisona administrada precozmente fuera eficaz para prevenir la complicación renal, aunque estos estudios tuvieron limitaciones (diagnóstico no confirmado por biopsia, distinta severidad de vasculitis, tratamiento con CE corto y seguimiento menor a 1 año). Sin embargo, en un meta-análisis reciente 26 la terapia temprana con CE en niños, redujo significativamente las probabilidades de desarrollar enfermedad renal persistente, aunque la robustez del estudio fue limitado.
En un estudio prospectivo, 86 adultos con nefropatía primaria por IgA leve (proteinuria 1-3.5 g/d y creatininemia < 1.5 mg/dl) fueron randomizados a recibir monoterapia con CE o terapia de soporte. Al grupo de CE se les administró 1 g de Metilprednisolona (MP) por 3 días y pulsos adicionales a los 2 y 4 meses y bajas dosis de Prednisona (0.5 mg/kg/día) por 6 meses. 27 La supervivencia renal a 10 años, fue significativamente mejor en el grupo de CE comparado con el grupo control (97% versus 53%; p = 0.0003). Este esquema “Locatelli” se usa en la N-IgA para reducir la dosis acumulada de CE. Sin embargo, según las recomendaciones KDIGO 2021 20 no hay datos que respalden la eficacia o menor toxicidad de los CE en días alternos o a dosis reducidas. Tabla 6.
Tabla 6: Algoritmo de tratamiento para el compromiso renal en la vasculitis por IgA. 13 Abreviaturas- IECA: Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. CE: Corticoides CF: Ciclofosfamida
Por analogía con otras enfermedades autoinmunes sistémicas, la Ciclofosfamida (CF) se utiliza en pacientes con V-IgA grave, con riesgo de órgano o de vida. El estudio de Pillebout et al. 28 randomizado, prospectivo, comparó la eficacia y seguridad de la monoterapia con CE versus la terapia combinada CE más CF en formas severas de V-IgA (GN proliferativa y/o manifestaciones GI) en 54 adultos. En 12 meses de seguimiento, no se hallaron diferencias significativas entre los dos grupos (remisión completa, resultado renal, muerte y eventos adversos). La supervivencia global a 12 meses fue mejor en el tratamiento combinado versus monoterapia con CE (96% vs 79%, respectivamente, P= 0.08). El estudio no tuvo suficiente poder estadístico para detectar diferencia entre los grupos (muestra reducida) y no permitió conclusiones definitivas, pero se sugiere que la adición de CF en adultos con V-IgA severa no proporciona beneficios adicionales comparados con los CE en monoterapia. Se concluyó que el uso de CF en la V-IgA es controvertido y que su indicación debería reservarse a la GN con semilunas (> 50% de glomérulos), con síndrome nefrótico y/o insuficiencia renal progresiva. Tampoco en otras series de adultos (6, 17) pudo demostrarse la eficacia de los CE en monoterapia o combinados con CF para reducir la incidencia de insuficiencia renal grave. Los autores concluyeron, que teniendo en cuenta los efectos adversos de la CF, la monoterapia con CE sería el tratamiento de primera línea en la V-IgA excepto en la presentación severa, donde la decisión de usar CF debe individualizarse, siendo su uso controversial, 17 pero que no puede rechazarse definitivamente hasta confirmar su falta de beneficio en ECRs.6 En la misma línea, en una revisión sistemática de diez ERCs en niños 29 con enfermedad renal grave, no hubo diferencias significativas en el riesgo de enfermedad renal persistente, cuando se comparó el tratamiento con CF versus terapia de soporte y de ciclosporina (CsA) versus metilprednisolona.
Ciclosporina A. En un reporte de Kalliakmani et al. 30 5 pacientes con proteinuria nefrótica tratados con CsA mas CE, alcanzaron remisión completa o parcial del síndrome nefrótico y la función renal permaneció estable durante el seguimiento de 5 años. En el estudio de Jauhola et al. 31 que comparó CsA con metilprednisolona en V-IgA con proteinuria nefrótica o nefritis crescentica, todos los que recibieron CsA alcanzaron remisión de la proteinuria en 3 meses. La respuesta fue más lenta en los que recibieron MP. (9, 13)
Micofenolato Mofetilo (MMF). Ren et al. 32 en 53 pacientes con nefropatía por V-IgA con proteinuria >2.0 g/24 horas, compararon la terapia combinada de MMF (1g/día) con bajas dosis de prednisona (0.4-0.5 mg/kg/día) versus monoterapia con prednisona a dosis altas (0.8-1.0 mg/kg/día). Tras un seguimiento de 28 meses, la tasa de remisión fue del 80,8 % en el grupo de prednisona en dosis completa y del 77,8 % en el grupo de MMF, sugiriendo que el MMF sería útil para inducir la remisión en la nefritis severa y como ahorrador de CE. Su efecto en la función renal a largo plazo se desconoce. 17
Azatioprina (AZA). No se ha evaluado en adultos con V-IgA. En pediatría, combinada con CE podría mejorar el curso clínico de la nefropatía V-IgA grave y las características histológicas, pero los estudios fueron con muestras reducidas o sin grupos control. 33,34
Inmunoglobulina intravenosa (IgIV). Su uso en la V-IgA es anecdótico. Se ha informado su eficacia en dolor abdominal o para reducir la proteinuria. En un ensayo prospectivo abierto de 14 adultos con GN en estadio III y función renal normal, Rostoker et al. 35 evaluaron altas dosis de IgIV (2 g/kg mensual) por 3 meses, seguido por Ig IM (0.35 ml/kg cada 15 días) por 6 meses. La proteinuria, la hematuria, el índice de actividad histológica y los depósitos inmunes mejoraron en la mayoría de los casos.
Recambio plasmático. Su beneficio ha sido poco evaluado. Augusto et al. informaron sobre 11 adultos con V-IgA grave tratados con CE e intercambio plasmático, con rápida mejoría y buenos resultados a largo plazo. 36 No hay datos suficientes para determinar su eficacia en la V-IgA con GNRP. Series de casos no controlados describen su potencial beneficio asociado a CE para acelerar la recuperación en pacientes con complicaciones extra renales de V-IgA con riesgo de órgano o de vida. 20
Colchicina. Sería eficaz a dosis bajas (1 mg día) en la VLC. 37,38,39 En el estudio de Callen et al. 37 mejoró el purpura en 80 % de los casos en los primeros 7 días aunque su suspensión se asoció con recurrencia. Pero este estudio no tuvo grupo control, y fue difícil distinguir la respuesta al fármaco de la resolución espontánea de las lesiones.
Agentes antileucotrienos. Montelukast se evaluó en niños. (40 Mejoró el púrpura, el dolor abdominal, sangre oculta en heces, artritis, proteinuria y hematuria e inhibió las recaídas pero no modificó el resultado de la nefritis al final del seguimiento. No hay datos disponibles en adultos.
Dapsona. Informe de casos en niños y adultos revelan su eficacia en el purpura cutáneo crónico. 40,41 La respuesta es rápida y las recaídas son frecuentes tras su suspensión. El dolor abdominal y la artritis también pueden mejorar. 38 Son necesarios ECRs para demostrar su eficacia en la V-IgA. 2,9,42,43,44,45
Rituximab (RTX). Pillebout et al. describen un adulto con nefritis moderada y vasculitis cutánea severa tratado con RTX en primera línea sin CE, lográndose remisión cutánea y renal completa y sostenida. 46 Pindi Sala et al. reportan un hombre de 49 años tratado con RTX por enfermedad recurrente corticodependiente con resultado exitoso durante los 2 años de seguimiento. 47 Ishiguro et al. informan sobre una mujer de 68 años con nefritis y compromiso cutáneo refractarios a CE más CF, tratada con RTX lográndose la remisión completa. 48 La eficacia del RTX en purpura crónico refractario ha sido recientemente reportado en niños. 49 Se requieren más estudios para evaluar la eficacia del RTX en la V-IgA refractaria o como terapia de primera línea.
Tratamiento de la V-IgA según balance lesional
Audemard-Verger et al. 13 proponen un algoritmo de tratamiento de la V-IgA según la severidad del cuadro clínico, basado en los estudios disponibles y datos en niños. Figura 3.
Figura 3: Algoritmo de tratamiento en la vasculitis por IgA según severidad del cuadro clínico. 13) Abreviaturas - NSAID: Antiinflamatorios no esteroideos. MP: Metilprednisolona. CYC: Ciclofosfamida. GFR: filtrado glomerular. ACEi: Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. CsA: Ciclosporina A.
En la afección renal, la estrategia según clase histológica de GN y severidad de la proteinuria, es útil para determinar el tratamiento inicial, pudiendo usarse desde inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y/o bloqueantes de los receptores de angotensina II (ARA II) hasta CE y/o IS. 6,13
Casos leves o moderados: Se sugiere tratamiento sintomático 3,9,13,17,20 dado el curso benigno y autolimitado de la enfermedad: reposo, dieta blanda (si hay molestias abdominales), medias de compresión y analgesia (artralgias/artritis, dolor abdominal leve). Se utilizan Paracetamol y/o anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs).
Los Aines están contraindicados si existe compromiso GI o nefropatía V-IgA (pueden administrarse si solo hay microhematuria). En caso de contraindicación a los anteriores, puede usarse CE a dosis bajas. 2,7,9,13
Casos graves: dolor abdominal intenso, hemorragia intestinal, afección renal, compromiso cutáneo extenso o severo, testicular, pulmonar o del sistema nervioso central: prednisona 1mg/Kg/día durante 2 a 4 semanas con pauta descendente por 3-4 meses. (2, 9) En casos con riesgo de órgano o de vida se inicia tratamiento con MP intravenosa, IS y pueden requerirse recambios plasmáticos. 2,9
Ante proteinuria persistente, se recomienda el tratamiento con IECA y/o ARA II por su efecto antiproteinúrico y su beneficio previniendo y/o limitando la injuria glomerular secundaria. 9,13,20,50
Las recomendaciones KDIGO 2021 20 indican tratar la nefropatía V-IgA con proteinuria persistente > 1g/día, (previo tratamiento de soporte óptimo de 3 meses con IECA y/o ARA II y control de presión arterial) y con filtrado glomerular > 50 ml/min con prednisona 0,6-1 mg/K/día por 6 meses. Para la nefropatía V-IgA severa recomiendan un tratamiento similar al de la GN de las VAA. La crítica a las recomendaciones KDIGO, es que están basadas en la experiencia en la N-IgA más que en la V-IgA per se. 9
El tratamiento profiláctico con CE para prevención de la N-VIgA en pacientes con V-IgA extrarrenal no está indicado. 9,20 La Clasificación de Oxford no ha sido validada para V-IgA. 9,20
Rebrotes leves: misma conducta que en el tratamiento inicial. Valorar prednisona a dosis bajas (ej. 10-15 mg día), en casos con rebrotes frecuentes. 2
Rebrote grave: Se debe seguir la pauta de inicio para los casos graves. 2
Formas crónicas o refractarias Se ha utilizado Dapsona en afección cutánea, articular o gastrointestinal. Es inefectivo en la nefropatía. Antes de utilizarla deberían determinarse los niveles de Glucosa 6 Fosfato Deshidrogenasa (su deficiencia puede producir hemólisis y metahemoglobinemia).2 Son útiles como ahorradores de CE: AZA, Metotrexate, MMF y CF (pauta similar al tratamiento de mantenimiento en VAA).2) En casos con nefropatía refractaria, el RTX, se ha mostrado útil para el control de actividad y como ahorrador de CE. Se usa tanto como inductor de remisión como para tratamiento de mantenimiento (al menos 2 años) en pauta similar al de VAA. 2,51
G) Evolución y pronóstico
En la mayoría de los casos la enfermedad es autolimitada y el pronóstico es favorable. El pronóstico a corto plazo depende de la gravedad de la afección gastrointestinal, mientras que a largo plazo de la gravedad de la nefritis. Los adultos, suelen requerir tratamientos más agresivos y se observa menor recuperación, comparado con los niños 3,13
En adultos, los rebrotes iniciales son frecuentes, habitualmente más leves que el episodio inicial. 2,4,5) En la serie de Calvo -Rio et al. 5 que incluyó pacientes de todas las edades, tras un seguimiento de 12 meses, la recuperación fue completa en 83,2% de los casos. La nefropatía persistió en el 7,7%, leve en la mayoría (hematuria 5% y hematuria más proteinuria 1%). Al final del seguimiento presentaban ERC (leve) el 1,5% de los pacientes. Las recaídas ocurrieron en el 31,9 %. 5,17
En el estudio de Pillebout et al. 20 el pronóstico a corto y mediano plazo fue bueno. Tanto el BVAS como la proteinuria mejoraron durante el seguimiento de 1 año y la función renal se mantuvo estable. Los autores atribuyen este resultado positivo, al uso de IECA en casi todos los pacientes. Sin embargo, en otra cohorte de Pillebout et al. 6 y en la de Fogazzi et al.,30 el pronóstico renal fue pobre, debido al alto porcentaje de insuficiencia renal (casi el 25% y 50%, respectivamente). Esto puede atribuirse al seguimiento prolongado de los pacientes en estos 2 estudios, comparado con otras series.
En la serie de Pillebout et al. 6 la mortalidad fue alta (26%) y el tiempo medio de supervivencia fue de 15 años. La causas de muerte más comunes fueron las neoplasias 27% (de pulmón 14%, tracto respiratorio superior y gastrointestinal 8%), las infecciones 16%, debido al PSH 11% (compromiso gastrointestinal severo) y por enfermedad cardiovascular 9%.
En cuanto a la supervivencia renal, 11% de los pacientes desarrollaron ERT (48% a los 3 años y todos menos 2 de 27 pacientes a los 10 años). 6 Veinticinco pacientes fueron dializados y a 12 se les realizó trasplante renal. Ninguno de los trasplantados, perdió su injerto debido a recaída del PSH. Sin embargo, hay reportes de que la V-IgA, puede reaparecer después del trasplante renal. Meulders et al. 52 informaron un riesgo de recurrencia renal y pérdida del injerto debido a la recurrencia en 35 y 11% a los 5 años después del trasplante renal, respectivamente. En total el 38% de los pacientes presentaron insuficiencia renal significativa (13% severa, y 14% moderada). 6 Al final del seguimiento la supervivencia de los pacientes fue del 74%. Solo el 20% estaban en remisión clínica (similar a otras series), 20 el 50% de los pacientes tenía microhematuria, 47% proteinuria mínima o moderada y 8% proteinuria en rango nefrótico. 6
Conclusiones
La V-IgA afecta a adultos de todas las edades, con mayor frecuencia de nefropatía, evolución a ERT y peor pronóstico que en los niños. La alta sospecha clínica, dada la falta de criterios diagnósticos unánimemente aceptados, así como la biopsia cutánea y/o renal y la IFD, son fundamentales para el diagnóstico.
Existen avances en la comprensión de la patogenia de la V-IgA, teniendo un rol principal los ICs de Gd-IgA1.
El tratamiento en las formas graves con CE e IS es controversial porque no existe evidencia de que mejoren el resultado a largo plazo, sobre todo a nivel renal. La monoterapia con CE sería la terapia de primera línea excepto en los casos severos, donde el uso de CF debe individualizarse, siendo su uso controversial. Se necesitan ECRs para definir el riesgo-beneficio de estos tratamientos.
Descifrar la patogénesis molecular de la VIgA, puede identificar nuevos targets para el tratamiento de la enfermedad.
