Introducción

Dentro de la patología neoplásica, maligna, epidermoide de cabeza y cuello; el cáncer de orofaringe se encuentra entre aquellas con mayor incidencia, junto a lesiones en laringe y cavidad oral¹. En cuanto a los datos obtenidos por la Comisión Honoraria de la Lucha Contra el Cáncer, los cánceres de cabeza y cuello ocupan el octavo lugar en mortalidad y el noveno en incidencia en Uruguay. En el periodo 2015 a 2019 se registraron 1.096 hombres y 400 mujeres con casos nuevos de neoplasias de cabeza y cuello localizadas en el subsitio cavidad oral y faringe en el territorio uruguayo, con un total de muertes registradas en el periodo que va desde 2014 a 2018 de 979 pacientes^2,3. Clásicamente este tipo de neoplasias se asocia a pacientes de sexo masculino, alcohólicos, tabaquistas y de edad avanzada⁴. Sin embargo, en tiempos recientes, la comunidad científica ha sido testigo de un cambio epidemiológico, dado que, a pesar del descenso en el consumo de tabaco, se ha constatado un aumento en la incidencia de cáncer de orofaringe en pacientes jóvenes⁵. Dicho cambio se ha asociado a la presencia de determinados serotipos del virus del papiloma humano (HPV) como agente infeccioso vinculado a la carcinogénesis; particularmente en los subsitios de la orofaringe como las amígdalas palatinas o la base de lengua⁶. Se ha incorporado la detección sistemática de HPV en los pacientes que padecen cáncer de orofaringe en la 8va edición (2017) de la clasificación TNM del Comité Americano del Cáncer (AJCC) y la Unión Internacional para el Control del Cáncer (UICC) dado su efecto en la sobrevida⁷. Esta clase de neoplasias requieren un abordaje multidisciplinario que involucra al especialista otorrinolaringólogo, oncólogo radioterapeuta y oncólogo médico como partícipes fundamentales que deben estar en constante diálogo con colegas de otras especialidades, incluyendo la fonoaudiología, cirugía plástica, odontología, entre otros⁸.

En tumores localmente avanzados sin metástasis a distancia, entendiéndose por los mismos, aquellos que se encuentran en las categorías III y VI de la clasificación TNM con M0; donde la cirugía supondría graves secuelas funcionales, se suele optar por tratamiento con radioterapia de intensidad modulada (IMRT) o radioterapia conformada tridimensional (3D-CRT) con o sin quimioterapia concurrente en forma primaria^9,10. De esta manera, se busca conservar la mayor función fonatoria y deglutoria posible, teniendo en cuenta la importancia funcional de los subsitios de la orofaringe y la menor edad en promedio en la que se presentan estos pacientes en comparación a aquellos con lesiones malignas en otros sitios de la cabeza y cuello.

En el seguimiento evolutivo, a las doce semanas de culminado el tratamiento, se encuentra indicada la realización de una valoración clínica/endoscópica por otorrinolaringólogo; además de una tomografía por emisión de positrones (PET), Tomografía Computada (TC) o Resonancia Nuclear Magnética (RNM) para evaluar la persistencia de lesión primaria o metástasis ganglionares^11,12. De acuerdo con las mismas, se puede plantear tratamiento quirúrgico de rescate, re-irradiación o tratamiento paliativo¹³. La conducta quirúrgica de forma primaria sigue siendo una opción, especialmente teniendo en cuenta el desarrollo de la cirugía robótica transoral (TORS) y la microcirugía láser transoral (TLM)^14,15.

El seguimiento posterior al tratamiento debe ser cercano y frecuente dado que el 80 – 90% de las recidivas se dan en los primeros dos años¹⁶. La sobrevida global a los 5 años en pacientes con cáncer de orofaringe en Estados Unidos y Europa es de aproximadamente 50%^17,18. Estudios en Brasil evidencian una sobrevida global a los 5 años en pacientes en etapa avanzada de cáncer de orofaringe de 49% y 53,6%^19,20. Otras series evidencian sobrevida de hasta 59% a los 5 años en casos avanzados²¹. La necesidad de cirugía de rescate posteriormente a tratamiento con radioterapia está asociada a una sobrevida de aproximadamente 19 - 30% a los 5 años^10,22–24. Existe escasa bibliografía relacionada a la sobrevida de este tipo de neoplasia en Uruguay, observándose en un estudio retrospectivo previo por Álvarez et al que la sobrevida global a cinco años para los estadios tempranos (I y II) es del 80% aproximadamente para orofaringe y laringe. En estadios tardíos (III y IV) la sobrevida se encuentra entre 50% para el mismo subsitio²⁵.

Aunque se han realizado avances en su diagnóstico y tratamiento, es crucial evaluar tanto la sobrevida global como la sobrevida libre de enfermedad de los pacientes en estados avanzados tratados con radioterapia. Este análisis permitirá valorar si la institución realiza un tratamiento eficaz y proporcionará información relevante para mejorar el manejo clínico de estos pacientes. En el marco internacional, los estudios que corresponden a estados avanzados de neoplasias de cabeza y cuello subsitio orofaringe en general incluyen pacientes de pronóstico más favorable por lo que este estudio podría aportar a las observaciones existentes en la materia.

Método de tratamiento

Se realizó el tratamiento radiante en un servicio universitario, el Hospital de Clínicas Dr. Manuel Quintela. Dicho hospital cuenta a la fecha del cierre del estudio con un acelerador lineal Elekta Compact de energía de 6MV con colimador multiláminas. Todos los tratamientos se realizaron con técnica de radioterapia conformacional en tres dimensiones (3DCRT). La tomografía de simulación se realizó en un tomógrafo Elscint CT Twin II, con máscara termoplástica de tres puntos para la inmovilización. Se obtuvieron imágenes con cortes de 4 mm. Fueron retiradas las prótesis dentarias de los pacientes a irradiar antes de realizar la tomografía de simulación. El apoyacabeza utilizado varió según las necesidades del paciente, contando con los números 1 a 6 Medintec. La delimitación de volúmenes y la planificación de los tratamientos se realizó con el sistema de planificación de tratamiento (TPS, treatment planning system) MIRS Modular Integrated Radiotherapy System (https://www.nuclemed.com.ar/mirs.html, Buenos Aires, Argentina). El arreglo de campos fue de entre 3 y 6 incidencias, y se delimitaron los volúmenes de órganos sanos de las estructuras incluidas en la Tabla 1.

Tabla 1. Dosis límite para órganos sanos. 

Dmax= Dosis máxima.

*Se utilizan los datos publicados en Emami B.²⁶

Se indicó una dosis diferencial según el compromiso observado en la estadificación. La definición de los volúmenes blanco se realizó según las recomendaciones del ICRU 62 dividiéndose en: GTV (gross tumor volume) que incluye el tumor observable; CTV (clinical target volume) que incluye posibles sitios de compromiso microscópico tanto alrededor de la masa tumoral como en los sitios de diseminación ganglionar; PTV (planning target volume) que es el volumen que se toma en cuenta debido a los inherentes mínimos errores de posicionamiento intra e inter-fracción. Se indicaron entre 66 Gy a 70 Gy, al PTV1 que incluyó GTV y CTV tumoral. El CTV ganglionar incluyó las áreas linfáticas con posible compromiso microscópico, subdividiéndose en volúmenes de alto riesgo, riesgo intermedio y bajo riesgo que recibieron una dosis diferencial de 70 Gy, 54 Gy y 44 Gy respectivamente. La dosis planificada se impartió a los respectivos PTV (2,3, etc.) siguiendo las recomendaciones del Danish Head and Neck Cancer Group y las guías de 2014, vigentes durante la mayor parte desde la inclusión de los pacientes, siendo su última actualización en 2020^27–30.

Para la planificación del tratamiento a nivel de los ganglios del cuello se utilizó la técnica de “Bellinzona”³¹, realizándose de esta forma un tratamiento exclusivo con fotones de alta energía. Mediante dicha técnica se busca tratar los ganglios linfáticos del cuello, prescindiendo del uso de electrones y evitando las dosis excesivas a los órganos en riesgo. Cabe destacar que en un estudio llevado a cabo por Hanan et al³². se comparó la planificación mediante técnica Bellinzona con otras técnicas de radioterapia 3D conformacional. En dicho trabajo, el uso de esta técnica logró una adecuada conformación de dosis al PTV, siendo superiores los índices de conformación y de homogeneidad utilizados a los de otras técnicas con objetivos similares (por ejemplo, ConPas).

Metodología

Se trata de un estudio retrospectivo en personas que consultan en el centro hospitalario. Fueron incluidos los pacientes que se atendieron en policlínica de oncología radioterápica y en la policlínica multidisciplinaria, oncológica de otorrinolaringología entre las fechas de análisis: del 1/01/2013 al 31/12/2022. Los pacientes fueron seguidos desde el diagnóstico hasta: i) fecha en la que se constata su fallecimiento ii) fecha en la que se pierde el seguimiento del paciente iii) fecha en la que el estudio finaliza.

Como criterios de inclusión se definieron aquellos pacientes con: confirmación histológica de carcinoma epidermoide subsitio orofaringe; estadio TNM avanzado (estadios III y IV a y b); tratamiento pretendidamente curativo con 3D-CRT a dosis de entre 66 a 70Gy. Los criterios de exclusión fueron definidos: pacientes que recibieron dosis paliativas de tratamiento radiante; cirugía como tratamiento primario; pacientes con enfermedad metastásica extraganglionar. Se registraron además los siguientes datos descriptivos de la muestra: edad, sexo, tabaquismo, alcoholismo, infección por HPV, persistencia de la enfermedad y recidiva.

La sobrevida global fue calculada utilizando el método de Kaplan-Meier, considerando el tiempo desde el diagnóstico hasta la fecha de muerte por cualquier causa o hasta la fecha de último seguimiento para los pacientes vivos o perdidos de vista. Los pacientes que no fallecieron durante el periodo de estudio fueron censurados en la fecha de su última consulta. Se generaron curvas de sobrevida y se calcularon medias y medianas de sobrevida, incluyendo intervalos de confianza al 95%. Mediante el método de Log Rank se describe la influencia de la persistencia de la enfermedad sobre la sobrevida global. La persistencia lesional fue definida como la presencia de enfermedad detectable clínicamente o por estudios de imagen al finalizar el tratamiento. Para el diagnóstico de persistencia no fue necesaria la confirmación histológica. Se definió la recidiva como el diagnóstico de enfermedad oncológica comprobado histológicamente luego de obtenido el control de la enfermedad (en ausencia de persistencia). Log Rank será utilizado para estudiar otras variables con posible influencia en la sobrevida. Variables con un valor de p < 0,05 serán tenidas en cuenta como estadísticamente significativas y serán incluidas en los resultados del estudio, pudiendo incluir aquellas variables que fueron marginalmente no significativas. No se plantea dado el pequeño tamaño de la muestra realizar análisis multivariado por Cox para las variables con influencia en la sobrevida global. Para el procesamiento de los datos, se utiliza el software SPSS v29.0^®.

El estudio fue registrado en el MSP bajo el Nro. 8452325. Posteriormente, el presente trabajo fue aprobado por el Comité de Ética de la Investigación del Hospital de Clínicas, conforme a lo establecido en el Decreto Ley 158/019 para investigaciones con seres humanos. La aprobación otorgada por dicho Comité se otorgó el 16 de febrero de 2024, por la resolución N° 120-23. Este estudio fue realizado siguiendo las pautas éticas de la declaración de Helsinki del año 2000 y cumpliendo con lo previsto en la Ley 18.331 (de Protección de Datos Personales y de Acción de Habeas Data).

Resultados

Características de la población

Se constataron 74 pacientes con cáncer de orofaringe que fueron abordados en las policlínicas mencionadas. Se excluyeron aquellos que no cumplen con los criterios de inclusión, contando finalmente con 31 pacientes. La población analizada presentó una media de edad de 60 años al momento del diagnóstico con un rango de entre 45 y 75 años (Tabla 2). Cerca de la totalidad de los pacientes incluidos fueron del género masculino, en su mayoría tabaquistas y alcoholistas (Tabla 2). Dentro de los subsitios primarios de lesión, predominó la localización en amígdala palatina (42,5%), seguido de base de lengua (35,5%) y paladar blando (19,4%). No se observaron casos de presentación en la pared posterior faríngea. Considerando el estadio TNM, predominó el estadio IV a la presentación con 80,6% frente a aquellos en estadio III con 19,4%. En solo 8 pacientes se conocía el estado de HPV y dentro de los mismos, solo uno fue HPV positivo. Se constató persistencia lesional en 13 (41,9%) de los pacientes luego del tratamiento. De los mismos, en 3 casos se realizó rescate quirúrgico. En los demás pacientes se optó por tratamiento sistémico quimioterápico o paliativo. De los 31 pacientes incluidos en el estudio, hubo 10 fallecidos dentro del lapso de 5 años de seguimiento, 8 pacientes perdidos de vista vivos y 13 pacientes excluidos vivos. Cabe destacar que el 100% de los pacientes que sufrieron recaída o fallecieron, lo hicieron en el periodo de 24 meses desde el tratamiento con radioterapia.

Tabla 2. Características de la población. 

*Se excluyen los pacientes con persistencia de enfermedad.

**RT = Radioterapia.

Sobrevida

La mediana de seguimiento de los pacientes incluidos en el estudio fue de 31 meses. La media global de sobrevida fue de 66,3 meses (47,6 – 84,9 IC 95%). No se alcanzó la mediana de sobrevida global. La tasa de sobrevida global a los 5 años es del 67,7% (Figura 1). La mediana de sobrevida para pacientes que presentaron persistencia fue de 7,5 meses (4,9 – 9,9 IC 95%) (Figura 2). Si se compara la media de sobrevida de estos dos subgrupos, la misma fue de 92,3 meses (77,9 – 106,7 IC 95%) para pacientes sin persistencia de la enfermedad y de 7,5 meses (4,9 - 10 IC 95%) para pacientes con persistencia de la enfermedad. (Tabla 3, Figura 2). Se constata mediante el análisis de Log Rank que la persistencia influyó de manera ultra significativa en la sobrevida global de los pacientes (p <0,001).

Figura 1. Sobrevida global. 

Figura 2. Sobrevida según persistencia de la enfermedad. 

Tabla 3. Prueba de igualdad de distribuciones de supervivencia para los distintos niveles de persistencia. 

Entre los factores que se estudiaron como capaces de influir en la sobrevida de los pacientes se estudió el subsitio anatómico, hallándose que los pacientes que se presentan con enfermedad a nivel del paladar blando tienen una media de sobrevida de 28,6 (2,5 – 54,6 IC 95%) meses en comparación con los 75,1 meses (53,8 – 96,3 IC 95%) de sobrevida de los pacientes que se presentan con enfermedad en otros sitios de la orofaringe (amígdalas, pilares, vallecula). Este hallazgo no fue estadísticamente significativo (p= 0,056) y tan solo 5 pacientes tuvieron enfermedad a nivel de paladar blando. (Tabla 4). Los resultados mostraron que no hubo diferencias estadísticamente significativas en la sobrevida global entre los pacientes que recibieron quimioterapia en algún momento de su enfermedad y aquellos que no la recibieron (p = 0,091). La media de sobrevida para los pacientes que recibieron quimioterapia fue de aproximadamente 44,5 meses, mientras que para los que no la recibieron fue de aproximadamente 39,2 meses. En cuanto a la persistencia de la enfermedad, tampoco se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los subgrupos. Para analizar estos datos es fundamental contextualizar que tan solo contamos con el registro de 7 pacientes (aproximadamente el 22,6%) que recibieron tratamiento sistémico con quimioterapia, principalmente con esquemas basados en cisplatino y administrados en su mayoría de forma concurrente con la radioterapia. Se observó que un porcentaje significativo de pacientes, el 64,5% (20 pacientes), no contaba con información completa sobre si recibieron o no quimioterapia, lo que limita la capacidad para evaluar plenamente el impacto del tratamiento sistémico en la persistencia y la sobrevida. De los pacientes que recibieron quimioterapia, el 71,4% (5 de 7 pacientes) completó el tratamiento según lo planificado, mientras que el 28,6% (2 de 7 pacientes) no pudo completarlo debido a toxicidades o efectos adversos.

Tabla 4. Prueba de igualdad de distribuciones de supervivencia para los distintos niveles de subsitio. 

El conjunto de datos que apoya los resultados de este estudio no se encuentra disponibles.

El conjunto de datos que apoya los resultados de este estudio no se encuentran disponibles.

Discusión

Las características de la población estudiada reflejan el modelo clásico del paciente que padece cáncer de cabeza y cuello, siendo en su mayoría hombres tabaquistas y alcoholistas, mayores de 60 años. La sobrevida global a los 5 años del 67,7% parece alejarse de la sobrevida habitualmente encontrada para pacientes con cáncer de orofaringe en estadios avanzados de aproximadamente un 50% a los 5 años^13–15. Sin embargo, no se encuentra alejada de la sobrevida encontrada en estudios con un N poblacional limitado¹⁶. Es relevante tener en cuenta el posible rol de los estrictos criterios de inclusión utilizados en este estudio y su impacto en el resultado final, dado que se cuenta con pacientes con buena adherencia, sometidos a un tratamiento completo con radioterapia. Cabe destacar que la sobrevida en pacientes con persistencia presenta una mediana de 7,5 meses, la cual parecería ser significativamente menor a la observada en otro estudio similar, de 22 meses²⁰. De los 13 pacientes que presentaron persistencia de la enfermedad después del tratamiento con radioterapia, 3 (23,1%) fueron sometidos a cirugía de rescate con intención curativa. Los 10 pacientes restantes (76,9%) recibieron tratamiento paliativo, que incluyó quimioterapia sistémica y cuidados de soporte. 8 de los 10 pacientes que recibieron tratamiento de soporte y/o sistémico paliativo fallecieron al finalizar el estudio y 2 pacientes fueron perdidos en el seguimiento. A continuación, se presenta la Tabla 5 con los resultados del tratamiento quirúrgico para el manejo de la persistencia.

Tabla 5. Tratamientos realizados para el manejo de la persistencia. 

En cuanto a los tratamientos sistémicos utilizados, es extremadamente probable que los resultados descritos se deban a la falta de información completa en muchos pacientes; este estudio se centró en analizar los resultados del tratamiento local con radioterapia. Por lo tanto, la ausencia de significancia estadística observada podría estar influenciada por la información incompleta sobre el uso de quimioterapia en la cohorte estudiada, lo que limita la capacidad para evaluar plenamente su impacto en la persistencia y la sobrevida.

No se analizó la recidiva como factor que influencie la sobrevida dado que en esta serie solo se cuenta con 3 pacientes que presentaron dicho evento. Tampoco se tomó en cuenta la presencia de HPV a la hora de comparar curvas de sobrevida dado que solo se cuenta con un paciente con resultado positivo. Sabiendo la importancia que se ha evidenciado en la sobrevida de este tipo de neoplasia, es una debilidad del estudio no contar con la búsqueda de p16 en todas las biopsias. Es relevante mencionar que el único paciente HPV positivo se encuentra vivo, con un buen control de la enfermedad tras 5 años de seguimiento.

Conclusiones

La diferencia observada en sobrevida con respecto a otros centros hospitalarios puede ser debido al número reducido de pacientes incluidos en el estudio. De todas formas, resulta un dato alentador para el pronóstico de los pacientes con cáncer de orofaringe en estadio avanzado. Se demuestra la importancia en la sobrevida de presentar una respuesta completa del tumor frente al tratamiento primario en caso de optar por radioterapia. Es relevante hacer mención de la importancia del seguimiento adecuado en estos pacientes, particularmente en los primeros años luego del diagnóstico, dado que todos los fallecimientos y los casos de recidiva registrados, tuvieron lugar dentro de 24 meses. Se considera relevante continuar con investigaciones de esta índole donde se superen las debilidades presentes en este estudio y se aporte un panorama claro de la sobrevida y evolución de pacientes con neoplasias de cabeza y cuello en Uruguay.