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Introducción
La DEH es una genodermatosis cuyo mecanismo de herencia puede ser autosómico dominante (HAD), autosómico recesivo (HAR) o recesivo ligado al cromosoma X (RLX) y tiene una prevalencia a nivel mundial de 1 en 5000-10000 recién nacidos, pero se piensa esté subestimada en su frecuencia. Afecta a todas las poblaciones humanas, presenta expresividad variable y suele detectarse en el período neonatal o en la primera infancia. 1
La presentación clínica típica se caracteriza por afectación de piel y sus anexos, ademas de poder presentar una facies particular (Tabla 1).
Tabla 1: Características clínicas de la DEH.
| Cabello fino y escaso, cejas y pestañas despobladas. |
| Alteración en la forma y/o el número de las piezas dent ales, configurando hipo u oligodoncia. Anomalías en la erupción dental. |
| Piel seca, fina, con áreas despigmentadas, eczemas e hiperqueratosis localizadas. |
| Alteración en la forma de las uñas o su ausencia. |
| Disminución del número de glándulas sudoríparas con su consecuencia en la termo-regulación. |
| Episodios reiterados de hipertermia. |
| Facies con: arrugas infraoculares, hiperpigmentación periorbitaria, nariz en silla de montar, hipoplasia mandibular |
Las formas con HAD y HAR tienen igual presentación en ambos sexos, en las RLX el fenotipo se ve atenuado en las mujeres.
Se conocen 7 genes relacionados a la vía ectodisplasina/NF-kB cuyas mutaciones provocan DEH:
. el gen EDA (Xq12-13.1) que codifica el morfógeno epitelial ectodisplasina-A de la familia del factor de necrosis tumoral
. el gen EDAR (2q13) que codifica al receptor de la ectodisplasina-A
. el gen EDARADD (1q42.3) que codifica la proteína asociada a EDAR
. el gen IKBKG (Xq28) causa DEH con inmunodeficiencia
. y los genes WNT10A, NFKBIA, EDA2R. (1
Cluzeau et al., mencionan que mas del 90% de los casos de DEH son causados por 4 genes: EDA, EDAR, EDARADD y WNT10A. (2
En 2023, Wu y et al., identificaron la presencia de variantes en el gen EVC2, asociado a disostosis acrofacial, la cual incluye alteraciones dentarias, y EDA en un paciente con severa oligodoncia y DEH ligada al cromosoma X. Este podría ser uno de los genes modificadores que influyen en la presentación clínica odontológica de la DEH. (3
El diagnóstico genético de DEH se establece al identificar una variante patogénica en hemicigosis en el gen EDA en un varón afectado, o al identificar variantes bialélicas en los genes EDAR, EDARADD o WNT10A en afectados de ambos sexos. (1
Para las formas leves de DEH el diagnóstico genético se hace en una persona del sexo femenino afectada, que tiene una variante patogénica en heterocigosis en el gen EDA, o en personas de ambos sexos que tienen una variante patogénica en heterocigosis en los genes EDAR, EDARADD o WNT10A. (1
En todos los casos esta condición presenta una importante repercusión en el área física, pero también en la esfera psico-social.
El mal manejo de la termoregulación condiciona la concurrencia de las personas afectadas a diferentes lugares de esparcimiento, como reuniones familiares, eventos, áreas con gran exposición al sol o calor. Además, la apariencia física, ya sea por la hipotricosis, la afectación de la piel o el aspecto de la sonrisa puede afectar la autoestima y condicionar la interacción social, pudiendo llegar incluso a repercutir en el desarrollo social. Rebok G et al. menciona que, de acuerdo con la psicología infantil, una sonrisa saludable es un medio por el cual los niños comienzan a formar relaciones interpersonales y la autoestima. (4,5
El proceso de desarrollo dentario, denominado odontogénesis, es un proceso fisiológico de evolución continua, en el cual los cambios histológicos, fisiológicos y bioquímicos tienen lugar de forma simultánea y progresiva cumpliendo las siguientes etapas: iniciación, proliferación, histodiferenciación, morfodiferenciación, aposición, mineralización y erupción. (5
Se entiende como anodoncia a la ausencia congénita de uno o mas dientes. Esta se clasifica en total o parcial. La anodoncia parcial puede involucrar uno (hipodoncia) o mas dientes (oligodoncia). (5
La normoclusión refiere a la correcta relación entre la arcada dentaria superior e inferior, lo que conlleva a un crecimiento armónico de ambos maxilares y sus estructuras osteo-cartílago-mucosas, con influencia en el sistema neuromuscular vegetativo y la función respiratoria y deglutoria. (6 La oligodoncia es una de las tantas causas de la entidad llamada maloclusión, con importante repercusión sobre el normal desarrollo del macizo facial.
Presentamos el caso de una niña con fenotipo compatible con displasia ectodérmica hipohidrótica leve, que presenta una variante clasificada como Variante de Significado Incierto (VUS) en el gen EDA, la cual se analiza en profundidad.
El gen EDA se localiza en Xq13.1, sus regiones codificantes están distribuidas en 8 exones y codifica la ectodisplasina A, una proteína de 391 aminoácidos y 6 dominios funcionales; pertenece a la familia del Factor de Necrosis Tumoral Alfa y presenta principalmente 2 isoformas: EDA-A1 y EDA-A2. Es importante para el normal desarrollo de derivados del ectodermo (cabello, dientes, glándulas sudoríparas) y tiene alta conservación entre especies. Regula varios genes de la vía de la NFKappa a través de la unión a su receptor, una proteína de membrana codificada por el gen EDAR. El mecanismo patogénico de las mutaciones en EDA es de pérdida de función. (7
Determinar la patogenicidad de esta variante es de gran importancia tanto para la paciente, a quien le permitiría arribar al diagnóstico genético, como para sus familiares, en quienes podría determinarse el estado de portador, y realizar asesoramiento e incluso prevención.
Caso clínico
Paciente de 4 años, sexo femenino, hija de pareja sana no consanguínea. Sin patología perinatal evidente, bien controlada en salud, con buen crecimiento y desarrollo.
Derivada a consulta con Genetista desde Pediatría a los 2 años de vida por presentar lesiones hipopigmentadas en piel y falta de piezas dentarias.
En la anamnesis surge el dato de que su madre presentó eczema, y una prima por línea materna presenta dermatitis atópica severa (Figura 1).
Figura 1: Genealogía donde se identifican integrantes que presentan fenotipo relacionado a la condición de la paciente (círculo azul dentro de la figura). La paciente índice está indicada por una flecha.
Del examen físico destaca: cutis claro, finas arrugas lineales longitudinales en bulbo nasal, labios algo gruesos y evertidos, hemangioma interescapular, lesiones hipopigmentadas dispersas en piel, piel algo seca, cabello y uñas de aspecto normal, falta de piezas dentales, y las que están presentes son de forma cónica (Figura 2).
Figura 2 A.: Lesiones hipopigmentadas en miembros inferiores. B. Piezas dentales de forma cónica y ausencia de piezas. C. Cambio en la sonrisa desde la primera etapa del proceso de restauración odontológica. Imágenes obtenidas por Ana Batalla (2.A y 2.B), y aportada por padres (2.C).
Se solicita paraclínica para evaluar extensión lesional y para comenzar a investigar la etiología, con los siguientes resultados: resonancia magnética de cráneo y ecografía de abdomen y aparato urinario: normal. La radiografía odontológica evidencia que faltan piezas dentarias, no existen yemas de las mismas. Cariotipo constitucional en sangre venosa: 46, XX.
Dado que se trata de un fenotipo heterogéneo y del que se podían plantear algunos diagnósticos diferenciales ante la presentación leve de la enfermedad (fundamentalmente con formas genéticas de oligodoncia o dentinogénesis imperfecta) se recurrió a la secuenciación de exoma mediante secuenciación masiva de reads cortos, lo que permite analizar todos los genes potencialmente implicados en el fenotipo: se detectaron 2 variantes en el gen EDA(NM_001399.4): c.739C>G;p.(Gln247Glu) y c.741+1G>A, ambas en heterocigosis y formando parte de un mismo haplotipo (en cis). En nuestra paciente el gen EVC2 no fue analizado.
Dado el hallazgo, y con el planteo diagnóstico de displasia ectodérmica hipohidrótica leve, se sugirió solicitar la búsqueda de la variante con afectación de splicing que presenta la paciente, en su madre, su tía y su prima por línea materna, con el fin de analizar la segregación de las variantes en la familia. No contamos aún con estos estudios.
A su vez se la contacta con un equipo interdisciplinario de odontoestomatología de una Universidad privada, donde se inicia la primera etapa del tratamiento protésico, al cual la paciente presenta excelente adaptación.
Discusión
La displasia ectodérmica hipohidrótica es una condición donde se ve afectada la piel y algunos o todos sus anexos.
La edad del diagnóstico es generalmente al nacimiento o en la primera infancia, pero, en las formas leves puede incluso pasar de sapercibida o confundirse con otras enfermedades, conduciendo a diagnósticos retrospectivos. Tal parece ser el caso de esta familia, en su madre con un planteo de eczema, o en su prima por línea materna con dermatitis atópica.
Nuestra paciente presenta dos variantes, formando un alelo compuesto (en cis), en el gen EDA:
- una variante de cambio de sentido (missense): (NM_00139.4: c.739C>G; p. (Gln247Glu) en la cual se produce la sustitución de un aminoácido polar sin carga (glutamina) por uno ácido, esto es, con carga negativa (ácido glutámico) en el exón 5 del gen, clasificada como de significado incierto y para la cual los predictores in-silico no prevén afectación de la proteína.
- y una variante en una región canónica de splicing, (NM_001399.4: c.741+1G>A), que por la posición del cambio predice una alteración del proceso de splicing sin predicción de alteración del marco de lectura; sin embargo, si afecta a una región crítica para la proteína codificada, impactando en menos del 10% del tamaño de la misma. Predictores in-silico la clasifican como probablemente patogénica 8, dado que probablemente provoca un cambio estructural y funcional en la Ectodisplasina A, por lo que se asume que resulta en pérdida de la función del gen, siendo este un mecanismo conocido para las afecciones asociadas al gen EDA. (9 Sin embargo, esto no se ha confirmado a nivel experimental.
Estas variantes no están descriptas en las bases de datos de variantes a nivel poblacional (gnomAD, 1000Genomes), por lo que su frecuencia poblacional sería extremadamente baja, lo que concuerda con variantes causantes de enfermedades de baja frecuencia.
Con los datos disponibles sobre las variantes consideramos que la mutación que provoca un cambio en el splicing es la causante de la enfermedad en este caso (Figura 3), si bien no se puede descartar absolutamente un efecto combinado con la otra variante sobre la función protéica. (10
Figura 3: Detalle de la región de la secuencia del gen donde se marca con círculo naranja la ubicación de la variante que afecta el splicing, y con flecha azul la ubicación de la mutación missense. El sector inferior de la figura muestra las clasificaciones previas en relación a la patogenicidad (basadas en Richard et al, 2015) que han recibido variantes en la región. No se encuentran valoraciones para las posiciones de las variantes encontradas en nuestra paciente. Las posiciones que la flanquean han sido clasificadas como probablemente patogénicas o patogénicas, especialmente: 741+2.
En cuanto a la transmisión de esta condición, si su madre presenta la misma mutación entonces el diagnóstico para ella sería de DEH leve y no de eczema. Lo mismo pasaría con su prima por línea materna que de presentar esta misma variante, el diagnóstico sería DHE leve y no de dermatitis atópica.
De confirmarse esta hipótesis, el riesgo para la descendencia de nuestra paciente al ser una patología ligada al cromosoma X sería: 50% de hijos varones afectados por DEH, y 50 % de hijas mujeres afectadas por DEH leve.
El diagnóstico diferencial a tener en cuenta en este caso son las formas de oligodoncia aislada, en cuyo caso la única manifestación sería la ausencia de 6 o más piezas dentarias sin tomar en cuenta los terceros molares. (11
Las complicaciones más comunes en la DEH se dan en la termorregulación, para las que se indican las medidas de cuidado, y en el aparato masticatorio involucrando el desarrollo facial. Pero no hay que desestimar el impacto psico-social que conlleva, relacionado con el grado de afectación física. La adecuada hidratación de la piel es esencial, junto con el cuidado apropiado de uñas y cabello, y eventualmente el uso de artículos estéticos.
Al momento, nuestra paciente se encuentra en tratamiento de rehabilitación odontológica, con muy buena aceptación del mismo. Se está intentando una restauración gradual de las piezas dentarias faltantes, acompañando el normal desarrollo del macizo facial, lo que se manifiesta en una mayor expresión de la sonrisa, y mejor interacción con los pares e integración social. Se espera que la instauración temprana del tratamiento sea favorable tanto en el desarrollo maxilofacial, como a nivel psico-social.
Un artículo publicado por el Schneider en 2018 habla sobre el resultado del uso de una proteína recombinante a nivel intrauterino en fetos biamnióticos bicoriales con diagnóstico prenatal de DHE, los cuales no presentaron signos de la patología al nacer y permanecieron sin estar afectados al cumplir 22 meses de vida 12, lo que puede ser una alternativa de tratamiento al futuro.
En conclusión, analizamos el caso de una paciente en quien planteamos una forma leve de DEH, por una mutación en el gen EDA (ligado al cromosoma X). Esta es una condición poco frecuente, con fenotipo variable, pero que puede tener un importante impacto en la calidad de vida y el desarrollo físico y psico-social. En el caso de esta paciente la variante hallada nos permite sospechar el diagnóstico, pero requerimos del análisis de otros integrantes de la familia para tener mayor certeza y así poder realizar un correcto asesoramiento.
