Complejidad del problema

La creciente resistencia a los antimicrobianos (RAM) es un problema candente, que de no combatirse a tiempo puede comprometer la salud de las generaciones futuras¹. Los microorganismos resistentes han aumentado dramática y exponencialmente en las últimas décadas como consecuencia del uso y abuso de antibióticos. La resistencia antimicrobiana ya no es solamente un dilema médico, sino una amenaza global que requiere, para su control, una acción coordinada de muchos y diferentes actores e instituciones.

Ese aumento exponencial de la RAM no solo compromete el futuro de la salud mundial, sino que afecta también la seguridad alimentaria, el desarrollo y la economía de los países². Organismos sanitarios internacionales como la Organización Mundial de la Salud (OMS), la Organización Mundial de Salud Animal (OIE) y la Organización de las Naciones Unidas para la Alimentación y la Agricultura (FAO), entre otras, convocaron a todos los países con el fin de coordinar renovadas estrategias de lucha contra la RAM. Cada país, incluyendo Uruguay, se comprometió a elaborar un plan propio que contemple todos los aspectos de este complejo problema. Los planes nacionales han de ajustarse a lineamientos establecidos en un Plan de Acción Mundial, que con mancomunadas medidas persigue el objetivo de impedir una vuelta a la era preantibiótica³.

Todas las acciones apuntan a la consideración de “una salud” (“Onehealth”), nuevo enfoque que reconoce las interacciones entre la salud humana, animal y ambiental especialmente en relación a la RAM⁴. La expansión mundial de la RAM es una pandemia silenciosa que para combatirla es necesario concientizar a todos los actores implicados, desde las máximas autoridades sanitarias hasta el último ciudadano. En consecuencia, este manuscrito tiene como propósito proporcionar información actualizada que permita comprender, al menos en términos generales, la responsabilidad de la que todos somos partícipes.

Dinámica bacteriana

Las bacterias, que fueron las primeras formas de vida en el planeta, poseen extraordinarios recursos de adaptación y supervivencia. Todo un mundo microbiano nos rodea, desde nuestra propia microbiota cutánea e intestinal, la que supera en número la totalidad de las células de nuestro organismo, hasta las más diversas poblaciones microbianas adaptadas a diferentes ecosistemas¹⁵. Además, las poblaciones bacterianas poseen un excepcional dinamismo: sus tiempos de multiplicación pueden ser muy breves, de apenas minutos, y son capaces de intercambiar material genético para optimizar su adaptación al ambiente que las rodea. La exposición a antibióticos no solo contribuye a la selección de mutantes resistentes, sino que además acelera las tasas de mutación¹⁶. Fundamentalmente favorece también la transfe rencia horizontal de elementos genéticos móviles como plásmidos, integrones y tranposones que portan genes de resistencia contra distintas familias de antibióticos y por tanto pueden ser seleccionados por el uso de cualquiera de ellos.

Las bacterias resistentes a antimicrobianos existen desde tiempos inmemoriales, pero se han ido adaptando y modulando durante el proceso evolutivo, como ya lo describió Darwin en su teoría sobre la evolución de las especies. Se ha detectado resistencia a antibióticos en bacterias presentes en cuevas subterráneas que han estado geológicamente aisladas de la superficie del planeta por 4 millones de años¹⁷.

La crisis actual es indudablemente resultado del comportamiento del hombre, que ha provocado un aumento exponencial en la exposición de las bacterias, patógenas y no patógenas, a los antibióticos. Un ejemplo del aumento vertiginoso de la RAM es la historia evolutiva reciente de las enzimas capaces de inactivar los antibióticos beta-lactámicos: el número de beta-lactamasas identificadas se ha multiplicado por diez desde 1990, sobrepasando actualmente las 1.000 enzimas diferen tes^18).

La voluminosa información obtenida a partir del análisis de genomas bacterianos completos, como resultado de la aplicación de nuevas tecnologías de secuenciación masiva, ha permitido establecer una base de datos de las secuencias de genes de resistencia. Esta base de datos, disponible para la comunidad científica, presenta un listado de más de 20.000 genes potenciales de resistencia, aunque los que realmente existen como determinantes funcionales son menos numerosos¹⁹.

Actualmente se investiga intensamente sobre el rol de la contaminación ambiental en la selección de resistencia y se ha encontrado que la presencia de bacterias resistentes es directamente proporcional al grado de intervención antropogénica en cada nicho ecológico. Aparentemente, no solo es el vertido de antibióticos al ambiente que podrían ejercer presión selectiva para la proliferación de cepas resistentes, sino también la contaminación con metales pesados²⁰. Muchas bacterias del suelo poseen bombas de eflujo, desarrolladas para excluir moléculas nocivas, indistintamente metales o antibióticos. Por tanto, las bacterias que poseen ese mecanismo tendrían ventajas para sobrevivir en esos ambientes fuertemente contaminados. A su vez, las bacterias del suelo constituyen un reservorio de genes de resistencia que fácilmente se transmiten a otras especies, eventualmente patógenas para el hombre. Un ejemplo bien documentado es la transferencia de las betalactamasas tipo CTX-M desde una especie saprófita, Kluyveraascorbata, a enterobacterias como Escherichiacoli y Klebsiellapneumoniae, las que ulteriormente se dise minaron por centros hospitalarios de todo el mundo²¹.

En medicina humana

Hasta la cuarta década del siglo XX la mortalidad por enfermedades infecciosas predominaba en las estadísticas vitales. Enfermedades como la fiebre puerperal o la neumonía, entre otras, presentaban altísimas tasas de mortalidad. Las sulfamidas y en particular, poco después, la penicilina, representaron un progreso crucial que permitió combatir infecciones previamente letales²². Sin embargo, Fleming ya había observado la aparición de mutantes resistentes como resultado de la exposición a penicilina en el laboratorio, razón por la cual realizó una advertencia en su discurso de recepción del premio Nobel. Ya en 1947 se describieron aislamientos clínicos de Staphylococcusaureus resistentes. No obstante, esas advertencias fueron ignoradas frente a la euforia por el éxito de los tratamientos. Además, como en 70 años se desarrollaron y produjeron en forma masiva más de 25 familias de antibióticos, se creó una falsa confianza en lo inagotable de la antibioticoterapia. Equivocadamente todavía hoy día predomina una fe casi ciega en los antibióticos tanto por parte de profesionales de la salud como de los pacientes y del público en general. Tampoco se reconoce a los antibióticos como los únicos fármacos con repercusión social, ya que su presión selectiva es inevitable a pesar de administrárselo a un único individuo²³. Por tanto, para evitar las presiones selectivas es clave reducir las infecciones en la comunidad mediante estrictas medidas de higiene general que van desde el simple, pero efectivo, lavado de manos (Figura 1) hasta complejas y exigentes pautas de habilitación sanitaria.

Figura 1: Importancia del lavado de manos. 

En el ámbito hospitalario la repercusión del empleo de antibióticos tiene mayor trascendencia: es responsabilidad de los comités de infección la implementación de enérgicas medidas de prevención y control, ya que son frecuentes los brotes intranosocomiales por bacterias multirresistentes de difícil y oneroso manejo terapéutico. También el empleo de las vacunas disponibles contribuirá a reducir las enfermedades infecciosas, que además de prevenir esas enfermedades en los vacunados, según la etiología, pueden reducir la diseminación de bacterias, prote giendo indirectamente a la población no vacunada²⁴.

Las consecuencias de la RAM van más allá de fracasos terapéuticos: la RAM compromete el éxito de procedimientos complejos, como algunas cirugías, los trasplantes de órganos o la quimioterapia.

A escala mundial más del 50% de los antibióticos se prescriben, dispensan o venden de manera inapropiada²⁵. En el primer nivel de atención la demanda por antibióticos es más frecuente e incontrolada⁶. A pesar de que los antibióticos no son efectivos en infecciones virales, frecuentemente se les prescribe. En ocasiones son los propios pacientes quienes los reclaman o recurren a la automedicación, con el agravante de administrarse dosis insuficientes o tratamientos incompletos, que son eficientes seleccionadores de mutantes resistentes en la comunidad²⁶. Son imprescindibles pautas consensuadas de manejo y selección de antibióticos para diferentes patologías y poblaciones comunitarias u hospitalizadas²⁷. En todas las instancias es necesaria una super visión permanente y evaluación de la efectividad de lo pautado.

Otra forma de racionalizar el uso de antibióticos es el desarrollo de técnicas de diagnóstico etiológico y de susceptibilidad a antibióticos más precisas y rápidas, recursos fundamentales, tanto para la calidad de atención como para la vigilancia de la RAM.

Es imprescindible conocer la magnitud del consumo de antibióticos en humanos y animales y vigilar la diseminación de RAM en infecciones por bacterias patógenas y no patógenas. El nuevo paradigma es la vigilancia integrada del componente salud humana y el componente salud animal, bajo el lema “una salud”^3,4. Es necesario complementar la vigilancia con técnicas moleculares que permitan monitorizar los mecanismos de resistencia, los elementos genéticos móviles y la evolución de clones bacterianos multirresistentes.

El Ministerio de Salud Pública, preocupado por el aumento de la RAM, decretó la obligatoriedad de la receta médica para la venta de antibióticos en el año 2000; años después otros dos decretos intentaron prevenir tratamientos incompletos²⁸. También, desde la década de 1980 se está procurando concientizar al personal sanitario y a la población respecto a los riesgos del uso y abuso de antibióticos. Casi tres décadas después aún no se ha logrado cambiar comportamientos que eviten el incre mento exponencial de la RAM.

En veterinaria

Distintos factores hacen que el consumo de antibióticos asociados a la práctica veterinaria sea muy elevado. Se estima que la demanda mundial de proteínas en los 50 años que van entre 1980 y 2030 se multiplicará por 3,5. En consecuencia se requerirá lograr un balance entre el necesario incremento de la producción animal y vegetal y las estrategias para el logro de este objetivo, entre los que aparece como relevante el empleo de antimicrobianos. Por otra parte, las pautas culturales vinculadas a la relación entre seres humanos y mascotas han evolucionado hacia una intensificación del uso de estos fármacos. Hay actualmente, por parte de los propietarios, un mayor contacto con las mascotas y un incremento de los gastos asociados a su atención²⁹.

Aunque las cifras acerca del empleo de antimicrobianos suelen ser controversiales, un estudio estima que a principios de siglo el 70% de los antibióticos producidos en Estados Unidos se empleaba en animales en ausencia de enfermedad³⁰.Una inmensa cantidad de antibióticos ha sido utilizada a lo largo del tiempo en dosis subterapéuticas como suplementos promotores de crecimiento y para la profilaxis o tratamiento de infecciones en animales de producción masiva y también en el ámbito de la acuicultura. Por ejemplo, en Estados Unidos el volumen de antimicrobianos empleados como promotores de crecimiento aumentó 50 veces entre 1951 y 1978 (de 110 a 5.580 toneladas), mientras que en este mismo período el uso destinado al tratamiento de infecciones en humanos y animales se incrementó diez veces³¹. Se ejerció así una presión selectiva de bacterias resistentes que pueden diseminarse y afectar al ser humano directamente por contacto con los animales o a través de la cadena alimenticia e indirectamente por la contaminación del medio ambiente, por ejemplo por los efluentes de los establecimientos de producción animal^29,32.

La situación de alarma generada por la aparición explosiva de resistencia bacteriana a antibióticos hizo que la Unión Europea prohibiera en forma generalizada en 2006 el uso de antimicrobianos con ese fin³³. Esta decisión fue el resultado de un camino que años atrás habían emprendido en forma individual algunos países europeos, fundamentalmente escandinavos³⁴. En el ámbito local, en 2011 el gobierno uruguayo emitió un decreto presidencial (N° 98/011) que estableció la prohibición del uso de antibióticos en la alimentación para ovinos y bovinos. Esta preocupación se ha traducido también, en nuestro país, en otras resoluciones relativamente recientes que procuran regular y controlar el mal uso de los antibióticos, responsabilizando a los profesionales veterinarios por su correcta prescripción (DGSG, Nº 193A/015, 2015).

El uso imprudente de antibióticos en veterinaria también presenta una dimensión económica relevante. De acuerdo a proyecciones ya citadas del Banco Mundial, en un escenario de alto impacto de la resistencia a antimicrobianos, la caída de la producción pecuaria mundial podría oscilar entre 2,5% y 7,5% anual, y descender hasta 11% en los países de bajos ingresos¹⁴. Por otro lado, el mal uso de los antimicrobianos puede derivar en la generación de residuos en alimentos de origen animal. Además de la relación con la emergencia de resistencias y los potenciales efectos deletéreos directos sobre los consumidores, los residuos implican un serio riesgo para el comercio internacional, ya que los mercados son cada vez más estrictos con respecto a estos requisitos³⁵. Esto resulta especialmente relevante en países con una matriz fuertemente agroexportadora como Uruguay.

La mayoría de los antibióticos que se emplean en la práctica veterinaria comparten su uso con la clínica médica. En particular, algunos de los que se utilizan en salud animal son aquellos que se preservan para los casos más difíciles en la clínica humana. Colistina no era considerado un antibiótico de primera línea en salud humana por su efecto renal nocivo, pero hoy día es vital para el tratamiento de cepas multirresistentes de Acinetobacter, Pseudomonasaeruginosa, Klebsiella y Enterobacter³⁶. Recientemente fue descrita en China la resistencia plasmídica a colistina en aislamientos bacterianos de animales y humanos, e inmediatamente se comprobó su diseminación global³⁷.

Medidas alternativas o complementarias

Durante las últimas décadas la investigación y el desarrollo de nuevos antibióticos por parte de la industria farmacéutica han estado librados a las leyes del mercado internacional. Es pertinente recordar que desde 1987 no se ha dispuesto de un antibiótico totalmente nuevo y que el tiempo transcurrido entre la introducción de un nuevo antibiótico y la aparición de cepas resistentes es cada vez más corto (Figura 2).

Figura 2: Desarrollo de antibióticos y tiempo transcurrido en aparición de resistencia. 

Por tanto, al no resultar una inversión rentable, la industria ha disminuido la investigación en este campo a favor de otros fármacos más redituables, por ejemplo los utilizados para enferme dades no transmisibles.

Uno de los objetivos del Plan de Acción Mundial es fomentar la investigación y el desarrollo de nuevos antibióticos, movilizando recursos de los Estados, pero también explorar otras alternativas de profilaxis y tratamiento menos sujetas a la rápida aparición de resisten cia.

Los péptidos antimicrobianos (AMP, por su sigla en inglés) son agentes naturales o sintéticos con actividad contra las membranas de los procariotas. Por ejemplo, las bacteriocinas son AMP producidas por prácticamente todas las especies bacterianas. Al ejercer presión selectiva solo sobre una especie bacteriana específica tendrían menor tendencia a desarrollar resistencia y podrían ser administrados en preparaciones múltiples o en combinación con antibióticos.

Otra estrategia que podría prolongar la vida útil de los antibióticos es la búsqueda de un vehículo que los traslade directamente al sitio de infección. Las nanopartículas podrían cumplir esa función, de manera de conseguir una concentración mayor del antibiótico que disminuya el riesgo de resistencia y evitar también la exposición al antibiótico de otras bacterias comensales.

Los bacteriófagos, virus que infectan la célula bacteriana y producen su lisis, pueden actuar de manera más rápida y eficiente que cualquier antibiótico. Tienen también la ventaja de ser específicos para una especie bacteriana, por lo que administrados como tratamiento mantendrían al resto de la microbiota intacta³⁸.

La terapia fágica y los probióticos podrían sustituir, al menos en parte, a los antibióticos en la profilaxis de infecciones en humanos y animales. La microbiota intestinal de todos los mamíferos juega un rol preponderante para la salud: contiene entre 10¹⁰ y 10¹² bacterias por gramo de contenido intestinal con más de 1.000 especies bacterianas diferentes, que modulan al sistema inmune, participan en la adquisición de nutrientes y excluyen a bacterias patógenas³⁹. Los antibióticos afectan el equilibrio de esa microbiota e interfieren en sus funciones benéficas. Un ejemplo bien conocido son las diarreas por Clostridiumdifficile como consecuencia de tratamientos prolongados⁴⁰. Las nuevas tecnologías, como la secuenciación masiva, permiten estudiar esa microbiota -inclusive de las especies no cultivables- y su relación con la salud, de manera de poder modularla con la introducción de bacterias exógenas benéficas conocidas como probióticos. Dos ejemplos exitosos son el uso de probióticos en la industria avícola⁴¹ y los trasplantes fecales a pacientes infectados por C. difficile⁴².

Otra potencial alternativa, aunque cada vez menos plausible por la creciente proliferación de bacterias resistentes a múltiples familias de antibióticos, es aprovechar la mayor velocidad de multiplicación de las bacterias susceptibles sobre las resistentes⁴³. En el pasado, luego de prolongados períodos de ausencia de la presión selectiva por un determinado antibiótico, se había observado la recuperación de la susceptibilidad al fármaco, porque la población susceptible había prevalecido. Esta información, aunque utópica de momento, sería otro recurso de control de la RAM.

Plan de Acción Mundial: principales estrategias

Someramente se han revisado los principales problemas generados por la RAM en diversos ámbitos como medicina, veterinaria, seguridad alimentaria y medio am biente.

El Plan de Acción Mundial propuesto por OMS, OIE y FAO establece cinco objetivos estratégicos: mejorar la conciencia y el conocimiento sobre la resistencia a los antimicrobianos; reforzar la vigilancia y la investigación; reducir la incidencia de la infección; optimizar el uso de antimicrobianos, y asegurar una financiación duradera^3).

Los objetivos estratégicos planteados requieren acciones cooperativas claramente establecidas en el ámbito nacional e internacional. El éxito de su implementación se fundamenta en una mayor comprensión del fenómeno de la RAM, con la participación responsable y solidaria de todos los individuos, ya sean ciudadanos comunes, agentes sanitarios, investigadores, políticos o gobernantes.