Español (pdf)
Articulo en XML
Referencias del artículo
Traducción automática
Permalink
Introducción
En la primera década tras el descubrimiento del VIH (1986), eran frecuentes las complicaciones graves a nivel del sistema nervioso central (SNC) provocadas por este virus, denominadas en conjunto encefalopatía o demencia asociada al VIH1-3. Luego de la introducción del tratamiento antirretroviral combinado (TARV), todas estas severas complicaciones se redujeron significativamente, aunque la incidencia y prevalencia de formas leves y moderadas permaneció estable o quizá en ascenso, en cifras entre 20% a 50%4-9.
Un grupo de expertos internacionales en esta área actualizó en el 2007 la nomenclatura de las alteraciones cognitivas (criterios de Frascati10), siendo englobadas en el término desórdenes neurocognitivos asociados a VIH (HAND, por el término en inglés HIV Associated neurocognitive disorder). El HAND incluye la demencia (HIV Associated dementia (HAD)) y el trastorno cognitivo menor, subclasificado en dos trastornos: trastorno neurocognitivo leve (Mild neurocognitive disorder (MND)) y alteración neurocognitiva asintomática (Asymptomatic neurocognitive impairment (ANI))2,3,11). Los trastornos ANI y MND se caracterizan por cambios sutiles en la memoria del trabajo, velocidad del procesamiento de la información, dificultad en la fluencia verbal y mayor lentitud en el aprendizaje. La HAD se caracteriza por ser una demencia clásicamente subcortical, implicando pérdida severa de memoria, alteración motriz más evidente y funcionamiento ejecutivo alterado2,3,11.
Se han descrito diferentes factores de riesgo para el desarrollo de HAND: dependientes del paciente, propios del virus y relacionados con las consecuencias de la infección por VIH2. Los factores de riesgo dependientes del paciente incluyen: predisposición genética, envejecimiento, uso de drogas psicoactivas, infección por virus de hepatitis C (VHC), alteraciones metabólicas, enfermedades vasculares, historia familiar de demencia e historia de traumatismo encefalocraneano (TEC)2,4,12,13. Asimismo, la depresión y ansiedad afectan el funcionamiento global de los pacientes y la adherencia al TARV12,14. Los factores de riesgo relacionados con la infección por VIH son el nadir de CD4, la enfermedad sida, translocación microbiana, activación inmune y efecto del TARV2,14,15.
El diagnóstico diferencial de los TNC asociados a infección por VIH no es sencillo, ya que estos pacientes presentan patologías asociadas, que de por sí pueden causar deterioro neurocognitivo, y es difícil determinar cuánto contribuye cada una al TNC. Debe investigarse el curso del TNC, la velocidad de aparición de los síntomas, historia de comorbilidades presentes o pasadas, antecedentes familiares, especialmente de enfermedad de Alzhéimer, nivel educativo alcanzado y antecedentes de consumo de tóxicos, drogas o fármacos, descartar la presencia de trastornos psiquiátricos, metabólicos, enfermedad vascular cerebral e infecciones oportunistas del SNC.
Para descartar diagnósticos diferenciales los pacientes deben estudiarse con determinación de concentraciones plasmáticas de vitamina B12, tiamina, ácido fólico, TSH, calcio sérico, glucosa, hemograma completo y pruebas de función hepática, serología de sífilis y estudio del líquido cefalorraquídeo (LCR) que incluya recuento de células, proteínas, glucosa y serología de sífilis. Las exploraciones complementarias básicas consistirían en tomografía de cráneo (TC) o resonancia del SNC.
Una de las probables causas de la persistencia de los trastornos neurocognitivos en los pacientes que reciben TARV es la pobre penetración a nivel del SNC que exhiben algunos de los fármacos antirretrovirales1,14-16.
Se desconoce la evolución que tendrán los pacientes con TNC leves (ANI y MND). Los TNC se han asociado a un mayor riesgo de mortalidad, peor adherencia al tratamiento, mayores tasas de fracaso virológico, mayores dificultades en el desarrollo de actividades de la vida diaria, pérdida de empleo, peor calidad de vida y progresión a demencia2,3, por lo que es fundamental su detección y abordaje multidisciplinario.
En el ámbito nacional se desconoce la prevalencia de los TNC y el actuar de los médicos especialistas en cuanto a su diagnóstico.
Objetivos
Describir las características de los pacientes con TNC, identificar posibles etiologías y si se está realizando su búsqueda.
Material y método
Se realizó un estudio transversal de recolección prospectiva en las policlínicas de la Cátedra de Enfermedades Infecciosas localizadas en el Servicio de Enfermedades Infectocontagiosas (SEIC) de Montevideo, Uruguay. Se incluyeron pacientes con serología VIH positiva, asistidos en el período abril-noviembre de 2016, de entre 18 y 60 años de edad. Se excluyeron pacientes mayores de 60 años, pacientes con patología estructural del SNC (pacientes con antecedentes de injuria cerebral traumática, hidrocefalia normotensiva), mujeres embarazadas, pacientes con clínica de enfermedad oportunista (EO) actual del SNC.
Los médicos tratantes ofrecieron participar del trabajo de investigación a sus pacientes en forma consecutiva, independientemente de si sospechaban esta patología.
Se realizó a todos los pacientes:
- Estudios de laboratorio: carga viral de VIH y estudio de poblaciones linfocitarias en sangre en caso de no contar con estos en los últimos cuatro meses, función renal, glicemia, hemograma, ionograma, funcional y enzimograma hepático, crasis, serologías para VHC, VHB, VDRL y TPHA, dosificación de vitamina B12, TSH y T4 en sangre.
- Cuestionario de recolección de datos que incluye edad, nivel educativo, ocupación, comorbilidades.
- Pruebas de tamizaje de deterioro neurocognitivo:
1. Preguntas para tamizaje de deterioro cognitivo (Anexo 1).
2. Escala instrumental de actividades de la vida diaria (EIAVD) adaptada de Lopes dos Santos y Virtuoso Junior, 2008). Es recomendada por la Guía de investigación, tratamiento y prevención de las comorbilidades asociadas al VIH19) y fue aplicada en estudios internacionales (por ejemplo, Blackstone y colaboradores3,17) y Zhang y colaboradores18).
3. Escala internacional de demencia por VIH (EIDV) adaptado de Sacktor y colaboradores, 200519 y Smith y colaboradores, 201220. Es fácil de aplicar, no requiere entrenamiento neuropsicométrico y se adapta a diferentes culturas. Aquellos pacientes con un puntaje total en esta escala menor o igual a 10 se consideraron positivos para tamizaje de TNC. Es recomendada por la Guía de investigación, tratamiento y prevención de las comorbilidades asociadas al VIH21) y fue aplicada en estudios internacionales (por ejemplo, Cross y colaboradores22, Zhang y colaboradores18) y Reuben y colaboradores23).
4. Batería de cribado neuropsicológico, Adenbrooke’s Cognitive Examination Revisado (ACE R) fue elegido como prueba de referencia para screening de deterioro neurocognitivo24-26; los puntos de corte de esta escala fueron de 86 y 68 en pacientes escolarizados y no escolarizados respectivamente. Los pacientes con resultados menores a estos puntos de corte fueron considerados con tamizaje positivo para deterioro neurocognitivo. Esta prueba incluye la prueba de Minimental score.
- Se realizó la pesquisa de trastorno depresivo mediante la aplicación del inventario de Beck.
Todas estas pruebas fueron aplicadas en una misma entrevista por el investigador y luego fueron analizadas por los investigadores especialistas en neuropsicología.
Para clasificar a las comorbilidades en incidentales, contribuyentes o confundentes se utilizaron los criterios de Antinori y colaboradores2,6,10.
A los pacientes con tamizaje positivo para TNC se les recomendó la evaluación con:
1. TC: en vistas a descartar lesiones sugerentes de enfermedad oportunista del SNC.
2. Punción lumbar y estudio de LCR: se realizó este estudio para descartar infecciones del SNC.
Análisis estadístico
En primer lugar se realiza un análisis descriptivo univariado, las variables cuantativas se resumen a través de la mediana, rango intercuartílico (IIQ: 25-75) y rango de máximos y mínimos. Las variables cualitativas se presentan en frecuencias absolutas y porcentajes.
Se empleó el test de Fisher en tablas de contingencia para buscar asociación estadística entre variables.
Resultados
Se reclutó un total de 20 pacientes. La mediana de edad de estos pacientes fue de 39,5 años (mínimo de 22 y máximo de 59 años, percentil 25 = 35,50, percentil 75 = 45,75), el 50% era de sexo masculino, 18/20 recibían TARV, con una mediana de nadir de CD4 de 96/mm3 (mínimo de 5/mm3 y máximo de 748/mm3, percentil 25 = 31, percentil 75 = 306,25). Las características de la población se muestran en la (Tabla 1) y (Tabla 2).
En 9/20 pacientes (45%) fue positivo el screening de deterioro neurocognitivo por el cuestionario ACE revisado, considerado prueba de referencia. Si se analizan las pruebas diagnósticas aplicadas, las preguntas de tamizaje detectaron 8/9 pacientes con TNC, la prueba de Minimental score 6/9, EIDV 5/9 y EIAVD 3/9 casos (Tabla 3).
Entre los pacientes con TNC, el cuestionario ACE revisado tuvo un puntaje medio de 68,7, mediana de 67 (mínimo de 48 y máximo de 85), siendo el punto de corte para detección de TNC de 86 en pacientes escolarizados.
En solo dos de los nueve pacientes el médico tratante planteó la posibilidad de existencia de TNC según su criterio clínico, aunque no aplicó ninguna prueba de screening, ni derivó al paciente para evaluación por especialistas en neuropsicología.
En el análisis multivariado se encontró asociación significativa entre desempleo (p = 0,012) y menor escolarización (p = 0,035) con tamizaje positivo para TNC. El tamizaje positivo para TNC fue más frecuente en los pacientes que no completaron el ciclo básico de educación (nueve años). No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en cuanto al nadir de CD4, valor de CD4 en los últimos cuatro meses, administración de TARV y adherencia al mismo, multiexperimentación e indetectabilidad de carga viral de VIH al comparar los pacientes con y sin TNC. En la (Tabla 4) se comparan las características de los pacientes con tamizaje positivo para TNC con los pacientes con tamizaje negativo.
Tabla 4: Comparación de variables entre pacientes con TNC y sin TNC, y búsqueda de asociación estadística entre la presencia de estas variables y TNC.
Los pacientes con screening positivo para TNC no presentaban clínica sugestiva de EO actual, 5/9 pacientes accedieron a estudiarse con TC de los cuales ninguno presentó alteraciones en este estudio, 3/9 pacientes accedieron a la realización de punción lumbar y se descartó en ellos una infección actual del SNC.
En cuanto a las etiologías de deterioro neurocognitivo en todos los casos fue multifactorial (tabla 5).
El consumo de sustancias psicoactivas, hipotiroidismo, antecedente de EO previa del SNC, infección por VHC, presencia de factores de riesgo cardiovasculares (FRCV) y la depresión fueron clasificados como procesos contribuyentes, ya que generan TNC adicional según los criterios de Antinori.
Cinco de los nueve pacientes con TNC presentaron algún grado de depresión según resultado del inventario de Beck.
Discusión
Los pacientes estudiados con y sin TNC son adultos jóvenes, de aceptable escolaridad, la mayoría reciben TARV (18/20 pacientes, 90%) y presentan carga viral indetectable y buena inmunidad; pero 15/20 pacientes (75%) presentaron un nadir de CD4 menor a 200/mm3 y antecedentes de EO previas 14/20 pacientes (70%), y consumo de drogas psicoactivas actual o previo en 9/20 pacientes (45%). Además, 13 de 20 pacientes (65%) tenían comorbilidades. Es decir que aunque en el momento recibían TARV y presentaban buena inmunidad, la mayoría presentaba factores de riesgo para TNC.
Si bien la muestra es pequeña, se debe destacar que cerca de la mitad de los pacientes (9/20 pacientes) presentaron TNC. De acuerdo a trabajos internacionales, la prevalencia de HAND es de alrededor de 20% a 50%4-9.
Se encontró que 9/20 pacientes del total de la muestra (45%) estaban desempleados en el momento del estudio. En el análisis multivariado se encontró una tendencia al desempleo en los pacientes con screening positivo para TNC (7/9 pacientes tenían TNC y estaban desempleados, p = 0,012), al igual que se ha encontrado en los estudios internacionales (Blackstone K y colaboradores17, Cross S y colaboradores22, Cattie y colaboradores (27). En el estudio de Cross se encontró asociación entre el desempleo y HAND sintomático (MDN y HAD). Woods y colaboradores evaluaron mediante pruebas neuropsicológicas a pacientes VIH positivos -59 de ellos desempleados y 49 empleados- y demostró peor performance en cuanto a memoria prospectiva en los pacientes desempleados28.
Encontramos, asimismo, una menor escolarización (7/9 pacientes presentaban TNC y baja escolaridad, p = 0,035) en los pacientes con screening positivo para TNC, como en los trabajos internacionales publicados (por ejemplo, Cross S y colaboradores22, Wang Z y colaboradores29 y Lake J y colaboradores30).
La asociación entre TNC y desempleo puede reflejar la alteración funcional para el desempeño de tareas debido al TNC, pero también puede ser debida a diferencias en el nivel educativo22. El nivel educativo quizá represente una aproximación de la reserva cognitiva y la resiliencia mental al daño neuropatológico22. Morgan y colaboradores evaluaron las reservas cognitivas en pacientes VIH positivos, entendiéndose como reservas cognitivas el promedio de tres puntuaciones: 1) años de educación; 2) el coeficiente intelectual verbal estimado medido por el Wechsler Test of Adult Reading, y 3) puntaje de Hollingshead para el nivel de ocupación más alto. Concluyeron que los pacientes VIH positivos con HAND sintomático (por ejemplo, MND y HAD) tienen reducidas sus reservas cognitivas en comparación con los pacientes con ANI o aquellos sin alteraciones cognitivas31.
En esta casuística la etiología en todos los casos de TNC fue multifactorial debido a que los pacientes presentaban comorbilidades que actuaban como contribuyentes en el TNC, según los criterios de Antinori. Antinori y colaboradores10) clasificaron a las comorbilidades, según su contribución al TNC, en incidentales, contribuyentes o confusoras. Los trastornos psiquiátricos, EO del SNC, consumo de sustancias psicoactivas, etcétera, pueden ser factores de confusión en el diagnóstico de HAND o factores contribuyentes, es decir que el TNC es causado por el VIH y además por esas comorbilidades10. Su clasificación depende del tipo de comorbilidad, severidad, impacto neurocognitivo y en el funcionamiento diario y la relación temporal con el curso de la enfermedad por VIH y el desarrollo de TNC6.
En este trabajo, los autores emplearon el test ACE revisado como prueba de referencia para screening o tamizaje de deterioro neurocognitivo. Esta prueba no ha sido aplicada en estudios de HAND a nivel internacional; sin embargo, fue elegida por el equipo de investigadores debido a su sensibilidad y especificidad para deterioro cognitivo con componente fronto-subcortical abarcando diversos dominios cognitivos24-26). ba incluye, además, el Minimental Folstein32.
Por otra parte, permite ser implementado en policlínicas no especializadas en neuropsicología, requiriendo solo un mínimo entrenamiento del técnico que la aplicará.
En cuanto a las pruebas utilizadas para el tamizaje de TNC en este trabajo, la EIDV demostró ser adecuada para la detección de pacientes con TNC severo (ACE revisado <70 puntos), pero no para el tamizaje de deterioro más leve, siendo concordante con lo señalado en estudios internacionales. En Brasil, Almeida validó esta escala en 98 pacientes y encontró una sensibilidad de 55% y especificidad de 80%35. Cross planteó que es sensible para el screening de formas sintomáticas de HAND (MND y HAD), pero no para detectar formas asintomáticas (ANI), encontrando una sensibilidad de 62%-70% y especificidad de 71%24.
La EIAVD tampoco logró detectar algunos casos de deterioro neurocognitivo en comparación con el test ACE revisado.
Si bien lo ideal sería aplicar el test ACE revisado para el tamizaje de pacientes con TNC, la realización de esta prueba implica un mínimo de lo menos una hora y requiere entrenamiento del médico para su aplicación.
Se observó que 8/9 de los pacientes con TNC respondieron afirmativamente a alguna de las preguntas de tamizaje de TNC, por lo cual se plantea que estas preguntas puedan ser relevantes para el screening de pacientes con TNC, ya que es fácil de aplicar e implica escaso tiempo para su realización. Este resultado no coincide con lo encontrado por el estudio de Nam Su Ku y colaboradores, en el que las preguntas de screening no tuvieron correlación significativa con el diagnóstico de HAND por métodos estandarizados36.
Los médicos habitualmente no realizan la búsqueda de TNC, ni plantean este problema como causa de pobre adherencia a TARV. The Mind Exchange Working Group propone que todos los pacientes con VIH deben ser evaluados para desórdenes neurocognitivos asociados a VIH. Recomienda el screening temprano y luego cada 6-24 meses. The British HIV Association (BHIVA) también establece que los pacientes deberían ser evaluados anualmente. Las guías europeas de la European AIDS Clinical Society (EACS) recomiendan que los tests neuropsicológicos deben restringirse a los pacientes con síntomas de deterioro cognitivo funcional detectado en los cuestionarios de tamizaje35.
Según el artículo publicado por Vance, las principales medidas para prevenir la aparición de TNC en pacientes VIH son12:
1. Iniciar TARV de forma temprana. Una de las dificultades que se observó en este estudio es que la mayoría de los pacientes enrolados fueron diagnosticados con un nadir de CD4 bajo, lo que implica que la captación fue tardía y por lo tanto el inicio de TARV no fue oportuno. Según datos del Ministerio de Salud publicados en el año 2016, en el período de 2011 a 2015 el 18% de los nuevos diagnósticos en Uruguay fueron notificados en el curso de una enfermedad marcadora de etapa sida, porcentaje que subestima este dato, ya que no se consideró el valor de recuento de CD436.
2. Tratamiento de las comorbilidades. Ocho de los nueve pacientes con TNC presentaron comorbilidades.
3. Tratamiento de la depresión y ansiedad. Estas patologías estaban presentes en 5/9 pacientes con TNC de esta serie.
4. Evitar el abuso de sustancias. Se encontró un frecuente consumo de drogas psicoactivas, 5/9 pacientes que presentaban TNC refirieron consumo previo o actual.
En cuanto a las debilidades de este trabajo, una de ellas fue que no se logró estudiar con TC y análisis de LCR a la totalidad de pacientes con tamizaje positivo para TNC. En los pacientes que fueron estudiados con punción lumbar no se pudo determinar la carga viral de VIH en LCR, estudio no disponible en Uruguay. La presencia de TNC en los pacientes con carga viral de VIH indetectable en plasma podría explicarse por:
1) replicación viral aislada a nivel del SNC;
2) injuria irreversible a nivel del SNC causada por el virus VIH previo al inicio de TARV, estimada a través del nadir de CD415;
3) producción de citoquinas inflamatorias y activación del sistema inmune a nivel del SNC generados por el virus VIH16,31,37-39, y
Conclusiones
Este es el primer trabajo sobre deterioro neurocognitivo en pacientes con VIH en Uruguay. Si bien la muestra es pequeña, cerca de la mitad de los pacientes enrolados presentaron TNC de causa multifactorial, y se asoció mayoritariamente con mayor desempleo y menor escolarización. Sin embargo, los médicos tratantes no sospechaban clínicamente este diagnóstico.
Se debería pesquisar la presencia de TNC en todos los pacientes con VIH a través de preguntas de tamizaje y realizar una evaluación neuropsicológica formal a aquellos con al menos una respuesta afirmativa.
