Artículo original 

Calidad de la anticoagulación oral con warfarina en una policlínica de cardiología: porcentaje de tiempo en rango terapéutico 

Dras. Andreina Gómez¹, Stephania Peixoto², Lic. Enf. María Azcúnaga³,
Aux. Enf. Alejandra Gama⁴, Dres. Natalia Lluberas⁵, Pablo Álvarez⁶ 

1. Residente de 3^er año de Cardiología, CCVU Hospital de Clínicas.
2. Posgrado de 3^er año de Cardiología, CCVU Hospital de Clínicas.
3. Licenciada en Enfermería, CCVU Hospital de Clínicas.
4. Auxiliar en Enfermería, CCVU Hospital de Clínicas.
5. Médico Cardiólogo, Asistente de la Cátedra de Cardiología del CCVU Hospital de Clínicas.
6. Médico Cardiólogo, Internista; Ex Prof. Adj. de la Cátedra de Cardiología del CCVU Hospital de Clínicas; Prof. Agdo. de la Cátedra de Medicina Interna, Clínica Médica “A”.
Cátedra de Cardiología. Centro Cardiovascular Universitario (CCVU) Hospital de Clínicas, 2º piso. Avenida Italia s/n. Montevideo, Uruguay
Correo electrónico: andreinagomezeli@gmail.com

Recibido junio 5, 2014; aceptado setiembre 9, 2014 

Resumen 

Introducción: la eficacia terapéutica y seguridad de la warfarina en prevención de trombosis en pacientes con fibrilación auricular (FA)/flutter y/o prótesis valvulares depende del adecuado nivel de anticoagulación, valorado mediante mediante la relación normalizada internacional o international normalized ratio (INR) (INR). El porcentaje de tiempo en rango terapéutico (TRT) valora la calidad de la anticoagulación con warfarina y se vincula inversamente con la incidencia de complicaciones trombóticas o hemorrágicas.
Objetivos: valorar la calidad de anticoagulación oral con warfarina a través del análisis del TRT en la policlínica de cardiología. Identificar factores asociados a un adecuado nivel de anticoagulación (TRT ³ 65%).
Material y método: estudio retrospectivo, observacional y analítico de una cohorte de 117 pacientes anticoagulados con warfarina entre el 1º de junio de 2012 y el 31 de julio de 2013. El TRT individual se calculó mediante método de Rosendaal (interpolación lineal). Las variables analizadas fueron: edad, sexo, indicación de anticoagulación, nivel de instrucción, grado de adherencia, situación familiar, comorbilidades y número de fármacos concomitantes.
Resultados: la media de edad fue de 67 ± 14 años, sexo femenino 62%, anticoagulación por FA 63% y por válvula mecánica 37%. La media de TRT fue de 56,6%. Solo el 38% de los pacientes tuvieron una media de TRT adecuada (³ 65%) y esta se asoció de forma positiva a un rango etario entre 50-74 años (70,5%) (p = 0,04) y al uso concomitante de tres o más fármacos (79,5%) (p = 0,044).
Conclusión: la media de TRT estuvo por debajo del nivel definido como adecuada calidad de anticoagulación. Una adecuada anticoagulación se asoció a menor edad y uso de tres o más fármacos. Estos resultados constituyen la base para el desarrollo de estrategias futuras para una mejor asistencia. 

Palabras clave:
    WARFARINA
    RELACIÓN NORMALIZADA INTERNACIONAL 

Summary 

Background: the efficacy and safety of warfarin in preventing thrombosis in patients with atrial fibrillation/flutter or prosthetic valves depends on adequate anticoagulation levels expressed as INR (International Randomized Ratio). The percentage of time in therapeutic range (TTR) assesses the quality of warfarin anticoagulation and is inversely associated with the presence of thrombotic or hemorrhagic complications.
Objective: to assess the quality of anticoagulation through analysis of TTR. Identify factors associated with an adequate level of anticoagulation (TTR³65%).
Method: observational, retrospective and analytic study of a cohort of 117 patients anticoagulated with warfarin from June 1, 2012 to July 31, 2013. The individual TTR was calculated using Rosendaal method (linear interpolation). The variables analyzed were age, sex, indication for anticoagulation, level of education, degree of adherence, family status, comorbidities and number of concomitant drugs. X² test was used for statistical analysis of categorical variables.
Result: mean age was  67 ± 14  years, 62 % were female and indication for anticoagulation was FA in 63% and mechanical valve in 37% of patients. The mean TTR was 56,6%. Only 38% had an adequate TTR and it was associated with age between 50-74 years (70.5%) (p=0,04) and concomitant use of 3 or more drugs (79.5%) (p=0,044).
Conclusion: The mean TTR was below the value defined as good control. Better control was associated with younger age and use of three or more drugs. These results support the development of strategies for a better quality of assistance. 

Key words:
    WARFARIN
   INTERNATIONAL NORMALIZED RATIO 

Introducción 

Los pacientes que reciben tratamiento anticoagulante son cada vez más frecuentes. Este crecimiento se explica, por un lado, por la alta eficacia de la warfarina para prevenir eventos trombóticos en pacientes con enfermedades como fibrilación auricular (FA)^(1,2), enfermedad tromboembólica venosa^(3,4) y cardiopatía valvular protésica⁽⁵⁾, y, por otro lado, debido al envejecimiento de la población y al concomitante aumento de prevalencia de la FA^(6,7). 

La warfarina tiene un rango terapéutico estrecho, presenta múltiples interacciones farmacológicas y dietéticas así como también una amplia variabilidad en su respuesta anticoagulante inter e intraindividuo⁽⁸⁾. 

Mantener valores de INR dentro del rango terapéutico indicado, según la patología a tratar, disminuye la incidencia de complicaciones tanto trombóticas como hemorrágicas^(9-11). El riesgo compuesto depende en mayor medida del tiempo en que los valores de INR están por fuera del rango terapéutico más que de valores aislados de INR⁽⁸⁾. 

La calidad de la anticoagulación oral con warfarina ha sido valorada en estudios previos mediante el cálculo del porcentaje de tiempo de INR en TRT^(8,11-14). 

El porcentaje de tiempo en que un paciente permanece con INR en rango terapéutico es estimado mediante interpolación lineal, método propuesto por Rosendaal y colaboradores⁽¹⁵⁾, que asume la existencia de una relación lineal entre dos valores de INR consecutivos, siendo el método de elección dado que presenta alta validez y reproducibilidad⁽¹⁶⁾.
 
Los criterios que definen la indicación de anticoagulación están bien establecidos⁽¹⁷⁾ y son aplicados en nuestra policlínica. Sin embargo, la calidad de anticoagulación no ha sido evaluada aún y tampoco se han encontrado datos nacionales respecto a este tema; es esta nuestra principal motivación. 

El objetivo primordial del estudio es valorar la calidad de la anticoagulación oral con warfarina en la policlínica de cardiología del Centro Cardiovascular Universitario a través del análisis del TRT e identificar factores asociados con un adecuado nivel de anticoagulación. 

Material y método

 

Se realizó un estudio observacional, retrospectivo, longitudinal y analítico de una cohorte de 283 pacientes que recibían anticoagulación oral con warfarina en la policlínica de cardiología del Centro Cardiovascular Universitario, Hospital de Clínicas, entre el 1º de junio de 2012 y el 31 de julio de 2013. 

Se seleccionaron pacientes de ambos sexos mayores de 18 años que se encontraban bajo tratamiento anticoagulante por diagnóstico de FA/flutter y/o prótesis valvular mecánica aórtica y/o mitral. 

Fueron excluidos aquellos pacientes que presentaban al menos uno de los siguientes criterios: (1) indicación de anticoagulación por trombosis venosa profunda/tromboembolismo pulmonar (TVP/ TEP); (2) inicio de anticoagulación menor a tres meses; (3) intervalo mayor a 60 días entre resultados de INR; (4) ausencia de cinco registros consecutivos, y (5) negativa a participar. 

Se evaluó la calidad de anticoagulación a través del cálculo individual del TRT mediante interpolación lineal⁽¹⁵⁾ y luego se determinó el resultado global expresado como la media de TRT. 

Definimos como un adecuado nivel de anticoagulación un TRT superior a 65% debido a que valores inferiores se han asociado a un aumento en la incidencia de complicaciones compuestas (hemorrágicas y tromboembólicas)^(13,18,19). 

Las variables analizadas fueron: edad, sexo, indicación de anticoagulación, nivel de instrucción, grado de adherencia, situación familiar, comorbilidades, fármacos concomitantes y la presencia de complicaciones trombóticas y/o hemorrágicas. 

Se consideró como complicación trombótica la presencia de: (1) TVP y TEP (confirmadas por ecografía Doppler de miembros inferiores, angiotomografía o centellograma ventilación perfusión); (2) trombosis valvular (diagnosticada por ecocardiograma transtorácico), y (3) ataque cerebrovascular (ACV) isquémico (diagnosticado por tomografía de cráneo). 

Se define hemorragia mayor como aquella que requiere transfusión sanguínea o internación hospitalaria, así como también hemorragias retroperitoneales, intracraneales o intraoculares, o aquellas que tuvieron como desenlace la muerte. Se consideran hemorragias menores los restantes sangrados. 

La adherencia al tratamiento se valoró a través de la escala de Morisky y colaboradores⁽²⁰⁾, definiendo una baja adherencia un puntaje mayor a 2, intermedia 1 a 2 y alta adherencia un puntaje igual a 0. 

Los datos clínicos se obtuvieron mediante formularios predefinidos, historias clínicas y encuestas (telefónicas o presenciales) realizadas por una licenciada en Enfermería y médicos que brindan asistencia en la policlínica. 

El valor de anticoagulación se obtuvo a través del sistema informatizado del Laboratorio del Hospital de Clínicas, expresado como relación normalizada internacional (INR) obtenido a partir de muestras de sangre obtenidas por venopunción, analizadas con el equipo Sysmex 500 Laboratorio Enol.

 

El análisis estadístico se realizó utilizando GNU PSPP Statistical Analysis Software versión 0.7.9.

 

Las variables cualitativas se analizaron a través de test de chi cuadrado. Se consideró significativo un valor de p < 0,05.

 

El estudio contó con la aprobación del Comité de Ética del Hospital de Clínicas y se obtuvo consentimiento informado de cada uno de los participantes.   

Resultados 

En el período estudiado se controlaron en policlínica de cardiología 283 pacientes anticoagulados con warfarina, de los cuales 117 (41,3%) no tenían criterios de inclusión. 

Se excluyeron 166 pacientes de los cuales 60 (36,1%) presentaron un intervalo mayor a 60 días entre resultados de INR disponibles en el sistema; en 54 (32,5%) no se encontraron cinco registros consecutivos; en 39 (23,5%) el período de anticoagulación fue menor de tres meses (por inicio reciente o reinicio de un tratamiento suspendido), y no hubo datos disponibles en 13 pacientes (7,8%). 

De los 117 pacientes incluidos, la media de edad fue de 67,3 ± 14 años, sexo femenino 61,5%, sexo masculino 38,5% y la indicación de anticoagulación fue por FA en 74 pacientes (63%). Se calculó el riesgo de stroke para los anticoagulados por FA a través del score CHA₂DS₂VASc⁽²¹⁾ obteniendo un puntaje ³ 3 en 61 pacientes (82%). 

El 60% de los pacientes presentó alto nivel de adherencia al tratamiento, sin embargo no se encontró asociación con un TRT ³ 65%. 

Se registró la presencia de comorbilidades en 94 pacientes (80%), siendo la hipertensión arterial la más frecuente (75%), seguida por cardiopatía isquémica (21%) y diabetes mellitus (20%). Se destaca un bajo porcentaje de tabaquismo (4%) y consumo concomitante de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) mayor a tres veces por semana (16,2%) (tabla 1).

 

Se registró la ocurrencia de complicaciones trombóticas y hemorrágicas en cada paciente. Hubo hemorragias mayores en tres pacientes (2,6%), una hemorragia digestiva, dos intracraneanas traumáticas, ninguna de ellas fatal. Se reportaron hemorragias menores en 57 pacientes (48,7%), predominando las equimosis/hematomas en 33 pacientes (28,2%), 15 con epistaxis (12,8%), 12 con hematuria (10,3%), 12 con gingivorragia (10,3%) y otras hemorragias menores en ocho pacientes (6,8%). 

Se registró un evento trombótico no fatal (<1%) y no se registraron episodios de ACV isquémico. 

La media de TRT calculada fue de 56,6% ± 22,6%. Solo 44 pacientes (37,6%) presentaron un TRT adecuado (³ 65%). La media de días entre resultados de INR fue 30 ± 8 días. 

No se observó diferencia en la calidad de anticoagulación y el motivo de anticoagulación, siendo la media de TRT para FA de 56,4% ± 23,4% y para prótesis valvulares mecánicas de 57,1% ± 21,3 %. 

La presencia de un TRT adecuado (³ 65%) se asoció de forma positiva a un rango etario entre 50-74 años (70,5%) (p = 0,040) y al uso concomitante de tres o más fármacos (79,5%) (p = 0,044). No se encontró relación con el resto de las variables estudiadas (tabla 2). 

Discusión 

Lo destacable de este estudio es que permite aproximarse a valorar la calidad del nivel de anticoagulación en nuestro país. 

El resultado de la media de TRT obtenido (56,6%) se encontró por debajo del nivel óptimo, sin embargo coincide con diversos estudios internacionales. El estudio ROCKET-AF⁽²²⁾, que avala la utilización de rivaroxabán en FA no valvular, obtuvo en el grupo control (warfarina) una media de TRT de 50%, el estudio VARIA⁽²³⁾, que incluyó a más de 120.000 pacientes, obtuvo una media de TRT de 58% y el metaanálisis de Baker⁽²⁴⁾ un resultado de 55%. 

El método de Rosendaal y colaboradores⁽¹⁵⁾ (interpolación lineal) utilizado para el cálculo del TRT, se propone como el método de elección dado que presenta alta validez y reproducibilidad⁽¹⁶⁾, sin embargo presenta como desventaja que valores de INR muy alejados del rango terapéutico pueden sesgar los resultados finales⁽⁸⁾. Dadas las características de este método, se consideró necesario contar con al menos cinco valores de INR consecutivos sin una excesiva separación temporal entre ellos para poder reflejar un TRT individual y una media de TRT global representativas y así mantener la validez del método. Como consecuencia se excluyó un número significativo de pacientes, siendo la ausencia de registros de INR suficientes y consecutivos la principal razón (60,3%), lo que pudo generar un sesgo de selección. 

Destacamos que en este estudio solo el 41,3% de los pacientes no tuvieron criterios de exclusión, lo que obliga a plantear un eventual análisis de las barreras existentes para que la población tenga un número adecuado de controles. Es posible que intervengan factores socioculturales y económicos vinculados al paciente así como factores de gestión asistencial, ausencia de protocolos internos, dejando la frecuencia de controles librada al criterio de cada médico y la falta de mecanismos de alarma que identifiquen a pacientes perdidos de vista. 

Es difícil afirmar si los nuevos anticoagulantes podrían solucionar estos problemas, ya que estudios que demostraron criterios de no inferioridad respecto a los antagonistas de la vitamina K (AVK), utilizaron grupos controles con una media de TRT subóptima^(22-24) y a esto debemos sumarle su alto costo.
 
Se destaca en el 82,4% de los pacientes con FA un score CHA₂DS₂VASc⁽²¹⁾ ³ 3, estimando un riesgo anual de stroke mayor a 3,2%, sin embargo no se registraron ACV isquémicos en nuestra población. Al tratarse de un estudio retrospectivo puede existir un sesgo de información y el número de pacientes incluido puede ser probablemente insuficiente para detectar este evento. 

Más del 50% de los pacientes tuvo un alto nivel de adherencia al tratamiento, sin embargo no se encontró asociación con un TRT ³ 65%. Estos hallazgos coinciden con lo observado por Locadia y colaboradores⁽¹⁴⁾ y Van der Meer y colaboradores⁽²⁵⁾ en pacientes bajo tratamiento con AVK, en los cuales el TRT no estuvo asociado al nivel de adherencia. 

Solo 44 pacientes (38%) presentaron un TRT adecuado (³ 65%) y se identificaron como factores asociados de forma positiva el rango etario entre 50-74 años (p = 0,04) y el uso concomitante de tres o más fármacos (p = 0,044). 

El vínculo entre la edad y el TRT es variable según diversos estudios. Resultados de Melamed y colaboradores⁽²⁶⁾ muestran que la edad mayor estuvo asociada con un peor nivel de anticoagulación (TTR <60%); por otro lado, dicha relación no se evidenció en los resultados reportados por Rose y colaboradores⁽²⁷⁾. 

Con respecto al uso concomitante de fármacos, si bien hubo una asociación estadística entre un TRT adecuado y el uso concomitante de tres o más fármacos (p = 0,44), reconocemos que estos pacientes representan solamente el 31,6%, por lo que sería necesario aumentar el número de individuos para afirmar esto de forma más categórica. 

Como posible explicación podría plantearse la existencia de un hábito incorporado en la toma de medicación de forma crónica (incluida la warfarina) y esa estabilidad se traduciría en un mejor resultado de TRT. 

No se encontró asociación estadísticamente significativa entre un TRT adecuado y la presencia de comorbilidades (p = 0,08) ni con el resto de las variables. 

Tampoco hubo asociación entre el TRT y la presencia de complicaciones hemorrágicas y trombóticas, reconociendo que para su correcta evaluación se requiere un diseño prospectivo y con mayor número de pacientes. Si bien el 48,7% de los pacientes reportaron hemorragias menores, casi un tercio fueron equimosis/hematomas, tanto espontáneas o secundarias a traumatismos leves, y ninguna de ellas motivó una consulta adicional. 

Las limitaciones del estudio estarían dadas por ser pequeño, retrospectivo y unicéntrico, disminuyendo su potencia estadística y limitando la extrapolación de sus resultados a otros centros de anticoagulación. Otras limitantes que pueden considerarse son la inclusión en el análisis de valores de INR durante la interrupción transitoria del tratamiento y el desconocimiento del uso de terapia puente con heparinas de bajo peso molecular. 

A pesar de sus limitaciones, este estudio permite acercarse a una valoración objetiva de la calidad de la anticoagulación oral con warfarina en un centro sanitario de Uruguay y también permite plantear nuevas hipótesis de trabajo acerca de la gestión de los controles de anticoagulación en el primer y segundo nivel de atención. 

Conclusiones

 

La media de TRT en esta cohorte de pacientes estuvo por debajo del nivel definido como adecuada calidad de anticoagulación. Estos resultados estimulan el desarrollo de estrategias futuras para una mejor asistencia y una mejor calidad de anticoagulación.

 

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