¿Hay una asociación entre deficiencia de vitamina D y riesgo de bronquiolitis y asma bronquial en la infancia? Una revisión crítica 

Is there a relation between vitamin D deficiency and an increased risk for bronchiolitis and bronchial asthma in childhood? A critical revision 

Francisco Prado^1,2, Aline Jorquera¹, Carlos Castillo-Durán¹ 

1 Depto. Pediatría. Facultad de Medicina. Campus Centro. Universidad de Chile. 
2 Servicio de Pediatría. Clínica las Lilas, Santiago. Chile.
Depto. Pediatría. Facultad de Medicina Campus Centro. Universidad de Chile.
Fecha recibido: 10 de febrero de 2015.
Fecha aprobado: 25 de mayo de 2015. 

Resumen 
Se revisa críticamente la información científica relacionada con deficiencia de vitamina D (DVD) y riesgo de infecciones respiratorias agudas bajas (IRAB) o asma bronquial en niños. Las IRAB, en especial por virus respiratorio sincicial (VRS) están asociadas a una alta carga de enfermedad. Al no contar aún con una vacuna para ellas, las medidas preventivas y de sostén son las más importantes. El DVD es prevalente en todos los ambientes geográficos, con consecuencias ligadas al metabolismo de calcio y óseo, pero también alteraciones de la inmunidad. Hay evidencia inicial de una asociación entre DVD y mayor riesgo de IRAB, especialmente durante los primeros meses de vida; alelos de algunos polimorfismos del receptor de vitamina D podrían asociarse a un mayor riesgo de IRAB. Este escenario cosmopolita, justifica estudiar el impacto de medidas de suplementación de VD adaptadas a las realidades locales, a la madre durante el embarazo y/o al niño en los primeros meses de vida, que impacten sobre el riesgo de presentar IRAB y asma. 

Palabras clave:
    DEFICIENCIA DE VITAMINA D
    INFECCIONES DEL SISTEMA
     RESPIRATORIO
    ASMA
    BRONQUIOLITIS
    NIÑO  

Summary 
We critically review the information about vitamin D deficiency (VDD) and risk of lower respiratory infections and asthma in children. Acute lower respiratory infections (ALRI), particularly those due to respiratory syncytial virus (RSV) are associated with a high burden of disease. In theabsence of a vaccine for them, prevention and support during illness are important measures to reduce the risk of acquiring the condition or decreasing its severity. VDD has been described as prevalent in all geographical environments; its consequences are linked to calcium and bone metabolism, but also to impaired immunity. Recent evidence of an association between VDD and increased risk of ALRI, especially during the first few months of life has been demonstrated; alleles of some polymorphism of vitamin D receptor may be involved in an increased risk of LRTI. It is justified to study the impact of measures of vitamin D supplementation adapted to local environments, including the appropriate doses to the mother during pregnancy and/or to the child in the first months of life, on the risk of ALRI, or asthma in later ages. 

Key words:
    VITAMIN D DEFICIENCY
    RESPIRATORY TRACT INFECTIONS
    ASTHMA
    BRONCHIOLITIS
    CHILD 

Introducción 

Las IRAB, especialmente bronquiolitis y neumonía por VRS, son una alta carga sanitaria, relacionadas a costos directos e indirectos por hospitalizaciones y uso de recursos en la atención primaria y secundaria de salud. Lo mismo sucede en el caso del asma bronquial, cuya prevalencia epidémica ha tenido una fuerte explosión en países desarrollados y en vías de desarrollo. Desde la década de 1980 se incorporó la vitamina D (VD) como parte de las recomendaciones nutricionales en el primer año de vida, indicándose la suplementación de 400 U/día⁽¹⁾. Estudios más recientes han sugerido aumentar la dosis profiláctica de vitamina D en torno a 100.000 U por una o dos veces durante el primer año de vida, o en otras edades, reconociendo que la deficiencia de vitamina D (DVD) se relaciona con la baja exposición al sol, por vivir en zonas de latitudes extremas, o permanencia elevada al interior de las viviendas⁽²⁾. La DVD ha tomado un gran auge en las últimas 2 décadas al descubrirse un rol modulador en la inmunidad y su vínculo con infecciones, enfermedades autoinmunes y cánceres⁽³⁾. Una nueva perspectiva se agregó al conocer el rol del receptor nuclear de VD, ampliamente distribuido a través de diversos órganos y tejidos del ser humano y posteriormente la existencia de múltiples polimorfismos. Se ha visto que algunas variantes alélicas parecen tener mayor relación con el riesgo de algunas de las condiciones clínicas mencionadas previamente⁽⁴⁾. 

Las concentraciones séricas de VD en sangre de cordón han mostrado ser un buen indicador de estado nutricional de VD durante el embarazo la cual jugaría un rol importante en el estado nutricional del hijo en los primeros meses de vida ⁽⁵⁾. El consenso actual para definir el estado nutricional de VD es que las concentraciones de 25 OH vitamina D son las más representativas. Con las técnicas actuales de radioinmunoensayo y teniendo como variables de resultado los estudios relacionados al metabolismo óseo, de calcio y las infecciones agudas, se ha definido como deficiencia a concentraciones < a 20 mg/mL (50 nmol/L), insuficiencia entre 20 y 30 mg/mL (50-75 nmol/L) y normalidad por sobre 30 mg/mL. No se conoce aún si al considerar la frecuencia de las variantes alélicas de algunos de los polimorfismos del receptor de VD en diversas etnias, se pudiera llegar a variantes en estos puntos de corte. En Chile, hay escasa información acerca de la prevalencia de DVD durante el embarazo o el primer año de vida. Un estudio en preescolares de zonas australes mostraba una prevalencia > 60%⁽⁶⁾. Otros estudios en escolares han mostrado una prevalencia en torno a un 18%⁽⁷⁾. 

Esta revisión busca actualizar la evidencia que relacione la DVD con la severidad de IRAB, inducida preferentemente por VRS; se analiza también si la DVD en la infancia puede asociarse con mayor riesgo de asma de inicio temprano. Del mismo modo se efectúa una revisión de la evidencia que sustenta un posible rol de la prevención del DVD en atenuar la carga sanitaria por estas enfermedades respiratorias. 

Material y métodos 

Se revisaron artículos publicados durante el periodo 2000-2014 que tuviesen resumen en inglés y/o en español utilizando como motores de búsqueda PUBMED y SCIELO. Se utilizaron como claves: bronquiolitis + VD; IRAB o lower respiratory tract infection (LTRI) y/o bronquiolitis VRS + VD; asma + VD y sibilancias post virales o reactive airway disease (RAD) + VD. Se seleccionaron y agruparon los artículos según buscaran asociación, siendo la variable independiente DVD, polimorfismo de su receptor (VDR) o transportador y las variables dependientes: severidad de bronquiolitis, frecuencia de síntomas respiratorios posbronquiolitis, prevalencia/severidad asma, síntomas respiratorios relacionados y/o otros biomarcadores de asma (función pulmonar, recuento de IgE, óxido nítrico exhalado). La misma selección y agrupación se realizó para aquellos estudios de intervención, considerando la suplementación de VD, independiente de la dosis o de la obtención de concentraciones plasmáticas basales, en casos y controles. Se privilegió para el análisis: a) estudios epidemiológicos; b) de laboratorio con adecuada precisión de materiales y métodos; c) índice de impacto ISI; d)de intervención fase III o IV; e) metaanálisis; f) estudios nacionales y/o en población latinoamericana. Los resultados de esta búsqueda se muestran en las tablas resúmenes, especificando la calidad de los trabajos, la magnitud de la asociación o el efecto, en aquellos trabajos con intervenciones preventivas, a través del OR y su intervalo de confianza. 

Resultados 

Existe una alta frecuencia de DVD en niños, incluso en sangre de cordón en diversos ambientes geográficos, lo que constituye un problema de salud pública en sí mismo. Por otro lado el análisis de los estudios fase 2 de prevalencia de atopía, rinitis y asma, muestran un aumento en la prevalencia a nivel mundial de estas condiciones, encontrando que múltiples factores ecológicos y la exposición a nuevos estilos de vida parecen contribuir a generar nuevos riesgos, dentro de ellos la DVD. 

Bronquiolitis por VRS y deficiencia de vitamina D 

La tabla 1 muestra los estudios de asociación entre DVD como variable independiente y bronquiolitis por VRS o infecciones respiratorias agudas. En ella se resumen los resultados de seis estudios que cumplieron con los criterios metodológicos, publicados en los últimos 5 años^(7-11). Cuatro analizan el riesgo de infecciones respiratorias y DVD en lactantes luego de realizar medición de ésta en sangre de cordón al nacer. Uno de ellos identificó un significativo mayor riesgo de rinofaringitis a los 6 meses de vida en aquellos RN con 25(OH)D sérica < 25 nmol/L, aun cuando no hubo igual riesgo de presentar bronquiolitis por VRS⁽⁷⁾. En otro estudio con un diseño similar⁽⁸⁾ se identificó como un significativo mayor riesgo de presentar bronquiolitis VRS dentro del primer año de vida, a las concentraciones en sangre de cordón < 50 nmol/L, riesgo que se evidenció también en el estudio realizado por Camargo y colaboradores ⁽¹¹⁾ y por Luczyn´ska y colaboradores⁽¹²⁾. En dos estudios realizados en preescolares y lactantes no se encontró asociación entre las concentraciones séricas de VD en los pacientes ingresados por IRAB versus el grupo control^(9,10). Sin embargo, en uno de ellos hubo diferencias significativas en el grupo de lactantes con IRAB grave que requirió internación en unidad de cuidados intensivos⁽⁹⁾. 

Bronquiolitis y suplementación de vitamina D 

Sólo un artículo analiza el impacto de la suplementación de vitamina D 100.000 UI administrada de forma trimestral en el primer año de la vida en niños ⁽¹³⁾ sin encontrar diferencias significativas en el grupo intervenido en incidencia, hospitalización y letalidad por IRAB. 

Asma y déficit de vitamina D 

Los estudios de asociación entre DVD y asma se presentan en la tabla 2. Se resumen los resultados de 12 estudios que cumplieron con los criterios metodológicos publicados en los últimos cinco años (2010-2014); dos de ellos en niños de Perú y Puerto Rico^(14,15). Siete estudios demostraron una ocurrencia elevada de déficit y/o insuficiencia de VD en recién nacidos, como también en escolares asmáticos^(16-20). No fue demostrada la relación con asma en edad escolar en el seguimiento de estos recién nacidos hasta los 5 y 7 años de edad. De los estudios en los que se evaluó función pulmonar, sólo dos mostraron una correlación positiva y con significancia estadística entre concentraciones de VD y porcentaje de FEV1 predicho^(19,20). No hubo asociación entre concentraciones séricas de VD y sensibilización alérgica como eczema, rinitis o atopia⁽¹⁶⁾. Sin embargo, el estudio de Baiz y colaboradores ⁽¹⁷⁾ encontró una asociación inversa entre las concentraciones de VD en sangre de cordón, sibilancias transitorias tempranas y dermatitis atópica en edad preescolar, sin mostrar una asociación significativa con asma y rinitis alérgica a los 5 años de edad. Dos estudios en escolares < 16 años demuestran que DVD moderado y severo fue significativamente más alto en grupo de asmáticos comparado con el grupo control^(14,21). 

DVD y severidad del asma 

Cuatro estudios han investigado la asociación entre DVD y severidad del asma del escolar y adolescente. Utilizando como variable dependiente el número de exacerbaciones severas con necesidad de hospitalización^(15,22,23) o uso de corticoide oral ^(19,20,24). Dos de ellos encontraron mayor requerimiento de corticoides inhalados ^(15,19) y uno de ellos mostró que no hubo relación con la evaluación de la función pulmonar y concentraciones de IgE total, siendo más intensa la asociación entre DVD y exacerbaciones en los escolares no atópicos. En dos estudios se evaluó la percepción de control de asma, mostrando una asociación positiva con concentraciones de VD ^(20,21). 

Suplementación de vitamina D y asma 

Sólo un estudio controlado doble ciego en escolares de 5 a 13 años de edad ⁽²⁵⁾ demostró que la suplementación de VD 60.000 U mensuales por 6 meses en niños asmáticos, llevaba a una mejoría en la severidad del asma, con disminución en el uso de corticoides y disminución de las exacerbaciones severas. En otro estudio en que se demostró aumento significativo de las concentraciones séricas de VD en el grupo intervenido, no hubo cambios significativos en la función pulmonar, hiperreactividad bronquial o biomarcadores de inflamación⁽²⁶⁾. En un tercer estudio ⁽²⁷⁾, si bien hubo una disminución de exacerbaciones en el grupo suplementado, la evaluación de función pulmonar y el score clínico fueron similares a los 6 meses. 

Dos estudios han analizado la relación entre polimorfismos del receptor de VD y bronquiolitis; uno encontró una mayor asociación con los polimorfismos rs10735810 y JUN rs11688. Sólo uno de ellos mostraba un mayor riesgo de bronquiolitis grave por VRS, definida esta como la que requiere hospitalización^(28,29). Un artículo se refiere a la relación con el riesgo de asma en escolares y preescolares, encontrando diferencias significativas para polimorfismos específicos ^(30-32). 

 

Conclusiones 

Existe poca evidencia del riesgo de DVD e IRAB-VRS. También se ha descrito para polimorfismos de su receptor, riesgo que es compartido para bronquiolitis y asma. El riesgo de severidad y control del asma es mejor reconocido, pese a no haber una relación clara con biomarcadores de inflamación y función pulmonar. Existe un umbral de riesgo dicotómico en los niveles plasmáticos < 20 ng/ml. Sin embargo, no se ha identificado riesgo lineal y si este corte es aplicable a nuestras poblaciones. El único factor de riesgo ambiental es la exposición al aire libre, el humo del tabaco se identificó como factor de riesgo en un análisis multivariado. Existe escasa información en que la suplementación con VD impacte favorablemente en estos desenlaces. La prevención secundaria podría ser efectiva en niños asmáticos, pero en bronquiolitis se requieren más estudios de suplementación. No se conoce aún la dosis óptima de VD necesaria para hacer efectivas estas intervenciones, por cuanto tiempo y su perfil de seguridad. 

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Correspondencia: Dr. Francisco Prado.
Correo electrónico: francisco.prado@clls.cl