Introducción

La metahemoglobinemia es un síndrome clínico dado por la presencia de una forma aberrante de hemoglobina (metahemoglobina), como resultado de la oxidación del hierro del grupo hemo de su estado ferroso (Fe²⁺) a su estado férrico (Fe³⁺)¹. Este cambio en su estructura ocasiona una reducción en la capacidad de transporte de oxígeno a los tejidos (anoxia de transporte)². Existe un nivel fisiológico de metahemoglobina inferior a 2%. La elevación de dichos niveles puede tener una causa congénita por deficiencias enzimáticas o adquirida por la exposición a agentes oxidantes, entre los cuales se encuentran medicamentos de uso sistémico o tópico, tales como algunos anestésicos locales, así como otras sustancias químicas (Tabla 1). La metahemoglobinemia puede constituir un cuadro clinico de gravedad en el cual la cianosis puede ser la manifestación clínica inicial o predominante^2,3.

La metahemoglobinemia adquirida es causada con mayor frecuencia por potentes agentes oxidantes como los nitratos y nitritos. Son fuentes de exposición a dichos agentes: el agua de pozo contaminada por deshechos nitrogenados de origen humano y animal, así como por fertilizantes a base de nitrógeno; los chacinados y embutidos que contienen nitritos como aditivos^3-5. En algunos casos se han reportado dosis elevadas de nitratos y nitritos en estos alimentos, en los cuales la metahemoglobinemia es la complicación de una intoxicación alimentaria^4,6,7. La ingesta de verduras con alto contenido en nitratos (acelgas, espinacas, zanahoria, brócoli) ha sido reportada como causa de metahemoglobinemia en lactantes, particularmente en menores de 6 meses, debido a una mayor inmadurez de los sistemas enzimáticos y a una mayor susceptibilidad de la hemoglobina fetal a la oxidación. Asimismo la proliferación bacteriana intestinal favorecida por un pH gástrico elevado determina una mayor transformación de nitratos a nitritos^8-10. A pesar de ello, el riesgo se ha reportado como muy bajo en la franja etaria de 6 a 12 meses, dado el contenido medio de nitratos de dichas verduras¹¹. Una reciente recomendación de la Sociedad Uruguaya de Pediatría, incorporada en la “Nuevas Guías de Alimentación Complementaria para Niños de 6 a 24 meses” establece la necesidad de introducir alimentarios complementarios entre los 5 y 6 meses de vida, incluyendo verduras tales como espi nacas cocidas (no más de una vez al dia), acelga, bró coli, entre otras¹².

A continuación se presenta el caso clínico de una niña de un año que presentó un cuadro de metahemoglobinemia severa asociada a la ingesta de puré de acelgas.

Observación clínica

Paciente de un año, sexo femenino, procedente de Montevideo. CEV vigente. Buen crecimiento y desarrollo. Antecedentes personales de comunicación interauricular. Vive con su madre y abuela por línea materna.

Consulta en la Emergencia del Hospital Británico en la madrugada del 24/07/2016, ingresando vigil, reactiva, con marcada cianosis generalizada. De acuerdo a relato materno el cambio en la coloración de la piel se había instalado 7 horas antes, en forma progresiva, unos 30 minutos luego de la cena, presentando además vómitos de alimentos. Previo a este cuadro la niña se encontraba en buen estado de salud. Al reiterar los vómitos y agregar dificultad para dormir, consulta a Unidad de Emergencia Móvil y es trasladada.

Al ingreso cianosis descrita, relleno capilar instantáneo, sin frialdad periférica. Saturación de oxígeno (SaO₂) 89%, ventilando espontáneamente al aire, que asciende a 95% con máscara de oxígeno a flujo libre (MFL), sin mejoría de la cianosis. Frecuencia cardíaca 170 cpm. PA 80/50 mmHg. La paciente es ingresada a la Unidad Cuidados Intensivos. La sangre venosa impre sionaba más oscura de lo normal.

Laboratorio al ingreso: gases en sangre venosa: pH 7,44; pCO₂ 36,9 mmHg, pO₂ 30,1 mmHg, BE 1,3 HCO₃ 25 mEq/L, SaO₂ 67%. Hemograma: GB 17.700 elementos/mm³; Hb: 10,9 g/dl, Hto: 30%; plaquetas: 479.000, PCR 1,5 mg/dl. Procalcitonina menor a 0,5 ng/ml. Funcional y enzimograma hepático: Bilirrubina total 0,27 mg/dl, bilirrubina directa 0,05 mg/dl. GOT 41 U/L, GPT 26 U/L, FA 182 U/l.

Ecocardiograma: comunicación interauricular de 1 mm sin repercusión hemodinámica. FEVI normal.

Metahemoglobina (MetaHb): 37%. Con diagnóstico de metahemoglobinemia se realiza interconsulta al Centro de Información y Asesoramiento Toxicológico (CIAT) y a médico toxicólogo de la Institución, indicándose azul de metileno al 1% por vía intravenosa a dosis de 1 mg/kg de peso, manteniéndose oxigenoterapia.

A la hora de la administración del antídoto se observa una franca mejoría clínica con desaparición de la cianosis. SaO₂ 97% y MetaHb de 5,5%. Se suspende oxigenoterapia y se prueba tolerancia vía oral, no reiterando vómitos. La MetaHb a las 24 h del inicio de los síntomas fue de 0,4%. Se otorgó alta a domicilio a las 36 h del ingreso.

Al interrogar posibles causas de metahemoglobinemia, la madre niega un cuadro digestivo previo. Asimismo niega la ingesta de chacinados ni embutidos, agua de pozo ni medicamentos. Refiere que horas antes en dicha tarde estuvo jugando con un trozo de etilvinilacetato o goma Eva, el cual tenía impreso un dibujo con tinta de impresora. Reitera que los síntomas se iniciaron luego de la ingesta de un puré de acelgas con huevo, cocinadas tres días antes y conservadas luego a temperatura de refrigeración en heladera, hasta el momento de la ingesta. Ningún integrante del núcleo familiar ingirió dicha verdura, que fue comprada en la feria en la vía pública una semana antes.

Se realizó comunicación con Vigilancia Epidemiológica del Ministerio de Salud Pública y personal de dicha División tomó muestras de las acelgas en domicilio. De acuerdo al Laboratorio de Bromatología de la Intendencia Municipal de Montevideo, la concentración de nitratos (NO₃) en la muestra de acelga cocida fue de 3.866 mg/kg.

Discusión

En este caso clínico la cianosis fue el signo clínico predominante, como ocurre en la mayoría de las metahemoglobinemias adquiridas^13-15. Por tratarse de una entidad poco frecuente, el pediatra en la urgencia debe descartar otras causas más frecuentes que expliquen la misma, tales como enfermedades cardíacas, pulmonares, hematológicas, entre otras. El ecocardiograma realizado descartó cardiopatía congénita cianótica. La ausencia de mejoría de la cianosis con oxigenoterapia alejó la existencia de una complicación respiratoria.

La cianosis asociada a metahemoglobinemia es central y periférica, y aparece con niveles de metahemoglobina iguales o superiores a 15%. Previamente puede objetivarse una coloración grisácea de la piel, asociada a un cambio de color en la sangre, volviéndose de color marrón chocolate^2,3). En este caso el personal de salud notó un cambio en la coloración de la sangre venosa de la paciente. Las manifestaciones clínicas y complicaciones agudas y su correlación con los niveles de metahemoglobinemia se evidencian en la Tabla 2.

La confirmación diagnóstica en esta paciente se obtuvo con los niveles elevados de metahemoglobina (37%). Sin embargo, este resultado no siempre está disponible en forma rápida. La presencia de cianosis con una baja SaO₂ que no mejora con oxigenoterapia es un elemento clínico de sospecha, tal como ocurrió en este caso. Existe además una diferencia entre la Sa0₂ medida por oximetría de pulso y la oxihemoglobina, siendo la primera inferior, que no se pudo comprobar en este caso por tratarse de una gasometría en sangre venosa^16,17.

En algunos casos se asocian manifestaciones clínicas secundarias al agente involucrado. Los vómitos, presentes al inicio de este cuadro clínico, son frecuentes en la primera etapa de una metahemoglobinemia por nitritos^3,18. La hipotensión es un signo frecuente por vasodilatación. En este caso la presión arterial estaba en rango normal para la edad, pero interpretamos a la taquicardia como un elemento compensador de la hipoxemia y de la hipotensión.

La asociación de metahemoglobinemia con hemólisis, ausente en este caso, puede ser secundaria al agente oxidante responsable del cuadro clínico o bien a un déficit de la enzima glucosa 6 fosfato deshidrogenasa².

El tratamiento consiste inicialmente en el sostén de funciones vitales, manteniendo una adecuada oxigenación y reposición hidroelectrolítica en caso de disionías o hipotensión. La indicación de decontaminación digestiva dependerá de la noción de ingesta de un agente oxidante, del tiempo transcurrido y del estado clínico del paciente. En este caso, no se plantearon medidas de rescate digestivo dado lo evolucionado del cuadro clínico.

La indicación del tratamiento antidótico con azul de metileno se basa en las manifestaciones clínicas y los niveles de metahemoglobina^2,3,19,20.

El azul de metileno constituye el antídoto en su rol como cofactor aumentando la reducción de metahemoglobina del eritrocito en presencia de NADPH. Oficia también de transportador de electrones para la vía hexosa monofosfato. El azul de metileno se oxida a azul leucometileno, molécula donadora de electrones para la reducción no enzimática de metahemoglobina a oxihemoglobina^19,20. De esta forma se reduce significativamente la vida media de la metahemoglobina. Está indicado cuando los niveles de metahemoglobinemia son iguales o superiores a 30% o con niveles mayores a 20% en pacientes sintomáticos, ambas indicaciones en el caso de nuestra paciente²¹. La dosis recomendada es de 1 a 2 mg/kg en solución estéril al 1% (0,2 ml/kg), por vía intravenosa en bolo, a pasar en 5 min, seguido de 15 a 30 ml de suero fisiológico para minimizar el riesgo de flebitis y dolor local^3,20. No debe confundirse con las preparaciones de azul de metileno utilizadas en estudios diagnósticos que no son aptas para uso intravenoso²². Si bien la respuesta es en general rápida, con reversión del cuadro en minutos con una sola dosis, tal como sucedió en este caso, debe tenerse en cuenta que ante la ausencia de respuesta es necesario repetir la dosis aproxima damente a los 60 min¹⁹.

La administración de azul de metileno no está exenta de riesgos. Si bien no existe una contraindicación absoluta, debe tenerse precaución en pacientes con deficiencia conocida de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa debido al riesgo de hemólisis y agravación de la metahemoglobinemia. En la práctica clínica no se cuenta con el dato de una probable deficiencia enzimática en la casi totalidad de los casos que se ha administrado^2,3.

Si bien en este caso no hubo ninguna complicación asociada a su administración, se reportan como efectos adversos isquemia y necrosis local en caso de extravasación, náuseas, vómitos, dolor abdominal, mareos, cefaleas y en dosis elevadas podría agravar la metahemoglobinemia^19,20.

En relación a la etiología de la metahemoglobinemia en este caso, se descartó la causa alimentaria de mayor frecuencia en nuestro medio, como es la ingesta de chacinados o embutidos con alto contenido en nitritos. Si bien surgió en la anamnesis una posible exposición cutáneo-mucosa a tintas impresas en goma Eva, las características de la exposición y la latencia entre la misma y el inicio de los síntomas, alejó el planteo de la dicha causa.

Finalmente existía una relación cronológica entre la ingesta del puré de acelgas y la aparición de las manifestaciones clínicas. La concentración de nitratos hallada en el puré de acelga ingerido por la paciente (3866 mg/kg) es considerada elevada según las mediciones realizadas en estudios españoles, donde niveles de 3700 mg de nitratos/kg de acelga se encuentran en el percentil 95 (P95) de las concentraciones publicadas en el Informe de la Agencia Española de Seguridad Alimentaria y Nutrición (AESAN)²³. No existe un valor de referencia único, dado que los niveles de nitratos varían según diversos factores, tales como las características del suelo, aplicación de fertilizantes, intensidad de la luz solar (que varía de acuerdo a los meses del año en que se realice la recolección), condiciones de almacenamiento, procesado, tipo de cocción y conservación^11,23. En dicho informe se establece que la ingesta de verduras no determinaría cuadros de metahemoglobinemia si la ingesta de nitratos fuera inferior a 15 mg/kg p.c. (de peso corporal) por día²³. En una niña de 12 meses (como el caso de nuestra paciente) se puede llegar, en el peor escenario, a un alto consumo de acelgas con una concentración de nitratos de 3.700 mg/kg (P95), a una exposición de 17,0 mg/kg p.c./día, lo cual superaría el nivel de referencia considerado como seguro para evitar toxicidad aguda y metahemoglobinemia. En este caso, además del alto contenido en nitratos hallado en el puré de acelgas, se reconocen factores predisponentes en el procesamiento del alimento que incrementan la transformación de nitratos a nitritos, tales como la cocción tres días antes de la ingesta y su conservación en heladera a temperatura de refrigeración^9-11,24). La asociación de puré de acelgas con huevos puede ocasionar formación de nitrosaminas en el tracto gastrointestinal, debido a la interacción de los nitratos con las proteínas del huevo, incrementando el poder oxidante de dicho alimento^25). Martínez; et al (2013) establecen como factores de riesgo el tipo de verdura (acelga), su ingesta luego de 24 hs de la cocción, y niveles de nitratos superiores a 2500 mg/kg, todos presentes en este caso^26). Diversos autores recomiendan ingerir la verdura en el menor tiempo posible de su cocción, y en caso de conservarse, hacerlo en de forma congelada^27,28).

Conclusiones

Tal como ocurrió en este caso, la metahemoglobinemia debe ser planteada clínicamente ante la presencia de cianosis sin causa cardiovascular que no mejora rápidamente con oxigenoterapia, con una baja Sa0₂ por oximetría de pulso y una presión arterial de oxígeno normal, en presencia de sangre de color marrón chocolate (de objetivarse la misma), y confirmada mediante los niveles de metahemoglobina. El diagnóstico temprano y el tratamiento oportuno que incluye antídoto reducen la morbimortalidad asociada a este cuadro. Investigar el agente etiológico resulta fundamental para evitar que el cuadro persista en caso de una exposición reiterada y que otros individuos puedan afectarse cuando la fuente es alimentaria, como en el caso de nuestra paciente. Asimismo el conocimiento del o de los agentes oxidantes causantes de este cuadro contribuye a prevenir nuevas exposiciones y casos de intoxicación aguda. En relación a este caso, el adecuado manejo de las verduras de alto contenido en nitratos, en relación al intervalo entre los tiempos de cocción e ingesta, y a su conservación y almacenamiento, resulta fundamental para evitar que ocurran cuadros simulares al descrito.