Nefropatía lúpica

Dres. Ricardo Silvariño*, Gabriela Ottati†, Óscar Noboa†

Resumen

El compromiso renal es frecuente en el lupus eritematoso sistémico (28%-74%), constituyendo en algunas series el factor que se vincula a la mayor morbimortalidad asociada a la enfermedad. En su patogenia participan el depósito de inmunocomplejos, la activación del complemento, linfocitos B, T y múltiples citocinas. Se puede manifestar clínicamente con cualquier síndrome nefrológico, desde alteraciones mínimas del sedimento urinario a enfermedad renal crónica extrema. La biopsia renal está indicada en todas las circunstancias en que se sospeche el daño renal así como frente a cambios clínico-evolutivos en pacientes con nefropatía lúpica conocida. El tratamiento se planifica en función de la presentación clínica, lesión histológica predominante, compromiso extrarrenal, edad, comorbilidades y preferencias del paciente. Algunos factores como el retraso en el diagnóstico, la edad de presentación, características raciales, formas proliferativas, valor de creatinina y proteinuria al debut se vinculan a progresión hacia enfermedad renal crónica extrema. Se revisan los principales aspectos vinculados a la epidemiología, presentación clínica, lesión histológica y estrategias diagnósticas y terapéuticas en la nefropatía lúpica.

 

Palabras clave: NEFRITIS LÚPICA

Keywords: LUPUS NEPHRITIS

* Centro de Nefrología, Departamento de Emergencia, Clínica Médica B. Hospital de Clínicas, Facultad de Medicina, Universidad de la República. Uruguay.

† Centro de Nefrología, Hospital de Clínicas, Facultad de Medicina, Universidad de la República. Uruguay.

Correspondencia: Dr. Ricardo Silvariño. Centro de Nefrología y Departamento de Emergencia. Hospital de Clínicas. Avenida Italia 2870, CP 11600, Montevideo, Uruguay

Correo electrónico: rsilvarino@gmail.com - rsilvarino@hc.edu.uy.

Recibido: 22/9/14 Aceptado: 3/11/14

Introducción y epidemiología

El lupus eritematoso sistémico (LES) es el prototipo de enfermedad autoinmune sistémica. Determina un amplio espectro de manifestaciones clínicas y analíticas, siendo el resultado de la interacción de factores hereditarios y ambientales(¹). La nefropatía lúpica (NL) es frecuente, con una prevalencia de 28%-74%, según las series consultadas(²). La única cohorte prospectiva latinoamericana que incluyó a 1.214 pacientes con LES, objetivó compromiso renal en 51,7%(³), manifestado como proteinuria persistente y/o alteraciones del sedimento urinario (46%), síndrome nefrótico (6,7%), insuficiencia renal aguda (3,2%) e insuficiencia renal crónica (1,7%)(³). En Uruguay, según los datos del Registro Uruguayo de Glomerulopatías (RUG), la glomerulonefritis lúpica (GL) es hallada en 32%-42% (según el período considerado) del total de biopsias reportadas al registro(⁴). En el período 1980-2004, de un total de 653 biopsias renales, 237 correspondieron a lupus, correspondiéndose con 36% de las glomerulopatías secundarias, la más frecuente después de las vasculitis sistémicas. Ha tenido en Uruguay una incidencia estable (4,38 por 100.000 habitantes) cuando se analizaron todas las biopsias renales (de los mayores de 14 años) durante tres períodos: 1998-1999, 2003-2004 y 2008-2009(⁴). La NL determina un incremento significativo en la morbilidad y mortalidad del paciente con LES, siendo en múltiples estudios el predictor más importante de morbimortalidad(⁵). En el seguimiento prospectivo de 1.000 pacientes con LES durante diez años (cohorte Euro-Lupus), 8,8% de las muertes fueron adjudicadas a la presencia de NL(⁶). En el estudio de una cohorte multiétnica estadounidense que incluyó a 635 pacientes (LUMINA LXIV), el compromiso renal fue el principal factor predictor de mortalidad. La probabilidad acumulativa de sobrevida a 16 años del inicio de LES fue significativamente menor entre quienes desarrollaron nefropatía(⁵). La presencia de NL duplicó el riesgo de desarrollar insuficiencia renal extrema en el RUG(⁴) y la tasa de mortalidad de quienes presentaron una biopsia compatible con glomerulonefritis lúpica fue de 2,1 muertes/100 pacientes/año(⁴). Cuando se analizó la sobrevida de una cohorte uruguaya (end points combinados, necesidad de diálisis permanente y muerte) se objetivó que fue de 80% a cinco años y de 77% a diez años(⁷). Algunas características epidemiológicas, clínicas y analíticas presentes al diagnóstico de LES son factores de riesgo para el desarrollo de nefropatía. En lo epidemiológico destaca el diagnóstico a edades tempranas así como la pobreza y la dificultad en el acceso a los sistemas de salud. En lo clínico, el tiempo de evolución del LES (mayor tiempo), número de criterios diagnósticos propuestos por el Colegio Americano de Reumatología (mayor número de criterios) y presencia de serositis, psicosis y trombocitopenia. Por último, en lo analítico destaca la presencia de anticuerpos anti DNA, anticuerpos anti RNP, así como de los alelos HLA- DRB1*13 y HLA-DRB1*0201(¹).

Patogenia

La presencia de autoanticuerpos es un requisito indispensable para el desarrollo de NL(⁸). En la tabla 1 se muestran diferentes autoanticuerpos y las estructuras con las que interacciona en el riñón de los pacientes con LES(⁹). Dentro de estos, los anticuerpos dirigidos contra el ácido dexorribonucleico (ADN) doble cadena (ac-DNAds) y los antinucleosoma son los que más se han vinculado al desarrollo de NL(¹⁰). El depósito de ac-DNAds es a forma de inmunocomplejos (IC). Cuando existe depósito de anticuerpos anti C1q, junto con los ac-DNAds, el desarrollo de enfermedad renal es acelerado, postulándose que la presencia de anticuerpos anti C1q es un fuerte predictor de actividad renal, principalmente en aquellos pacientes con formas proliferativas de la enfermedad(¹¹). El depósito de IC determina una regulación en menos de la DNAasa I renal, lo que genera un acúmulo de material nucleosomal en el glomérulo(¹²). El depósito de IC determina, entre otras, la activación de la cascada del complemento(¹⁰). Las células T juegan un papel importante en la progresión de la NL. Uno de los mecanismos por el que contribuyen a la progresión de la enfermedad es mediante la activación de células B con la consiguiente producción de autoanticuerpos nefritógenos, reclutamiento de macrófagos y células dendríticas, y producción de citoquinas(¹³). Las células B desarrollan una variedad de funciones que contribuyen al desarrollo de la NL. En humanos la depleción de células B determina remisión de la enfermedad renal(¹⁴). La producción glomerular de citoquinas es precoz y precede a la infiltración inflamatoria del parénquima renal y el desarrollo de proteinuria. Son particularmente importantes la IL-12, IL-18 e INFã . La activación de inflamosomas (componentes de la inmunidad innata) promueve, entre otras, la síntesis de IL18 y otras citoquinas pro inflamatorias vinculadas a la progresión de la enfermedad renal(¹⁵). Múltiples estudios sugieren que el incremento de la óxido-nítrico sintetasa inducible (iNOS) juega un rol importante en la lesión renal del LES(¹³).

Presentación clínica

Habitualmente la NL se presenta en el contexto de una enfermedad lúpica conocida, sin embargo puede presentarse como manifestación aislada de la enfermedad, hecho más frecuente en la clase membranosa. No hay concordancia entre la magnitud de la afectación renal y la intensidad de las manifestaciones extrarrenales(¹). Ciertos grupos étnicos muestran una prevalencia mayor. En un estudio comparativo que analizó la presencia de lupus en tres grupos étnicos se objetivó NL en 45% de afroamericanos, 42% de chinos y 30% de caucásicos. En la cohorte multiétnica LUMINA, la enfermedad renal ocurrió en 51% de afroamericanos, 43% de hispánicos y 14% de caucásicos(¹⁶). La incidencia acumulativa de enfermedad renal es de 60% a cinco años del diagnóstico de LES. Es predominantemente una enfermedad de la mujer joven, pero puede afectar a personas de cualquier edad y sexo. El pico de incidencia en la mujer es en la tercera década de la vida, afecta a una de cada 500 mujeres adultas y los casos familiares son relativamente comunes. Las manifestaciones clínicas son similares en hombres y mujeres, pero hay diferencias entre la severidad del mismo según la raza y la distribución geográfica. Todos los síndromes clínicos relacionados con enfermedades glomerulares pueden verse en los pacientes con LES. Varían desde la enfermedad silente, como alteraciones del sedimento (proteinuria, cilindruria, microhematuria, piuria) a síndrome nefrótico o nefrítico con rápida progresión a la insuficiencia renal(¹⁷). Una serie retrospectiva de 21 pacientes con proteinuria menor a 1 g/día mostró que hasta un 57% tenían proliferación en la biopsia renal(¹⁸). La proteinuria es la característica más constante en lo que refiere a las manifestaciones de la NL. En algunas series la proteinuria está presente en el 100% de los pacientes. El síndrome nefrótico está presente en 45% a 65% de los afectados y la microhematuria afecta hasta el 80% de los pacientes durante el curso de la enfermedad(¹⁹). El síndrome nefrótico del LES representa 6% a 10% de todos los casos de síndrome nefrótico, siendo la incidencia del LES de 16% en los síndromes nefróticos de mujeres jóvenes(²⁰). La hematuria macroscópica es una manifestación rara. Menos frecuentemente en pacientes con síndrome antifosfolipídico asociado puede ser traducción de infarto renal. La hematuria aislada debe interpretarse con cautela, ya que existe posibilidad de contaminación vaginal, infección urinaria, tumores de la vía urinaria o cistitis vinculada al tratamiento con ciclofosfamida(²¹). Por lo analizado, es de utilidad, frente a un paciente con hematuria, solicitar el examen de orina recién emitida y el análisis de la morfología de los glóbulos rojos del mismo. El análisis por técnicos experimentados puede ser de valor. La presencia de glóbulos rojos crenados y su porcentaje con respecto al total de GR orienta al origen glomerular de la hematuria, a diferencia de la originada en la vía urinaria que usualmente se caracteriza por presentarse con glóbulos rojos intactos. La hipertensión arterial (HTA) es infrecuente cuando se valora la totalidad de los pacientes con NL, sin embargo es frecuente en los pacientes con nefritis severa. Hasta la mitad de los afectados pueden tener reducido el filtrado glomerular. Las manifestaciones vinculadas a la afectación túbulo-intersticial pueden estar presentes, en general no al inicio de la enfermedad. Si bien no hay una estrecha correlación entre la clínica y los hallazgos histológicos, algunas manifestaciones clínicas orientan hacia el tipo de afectación glomerular posible (tabla 2). En Uruguay, a partir de los datos aportados por el RUG, se realizó en el Centro de Nefrología un análisis retrospectivo de los pacientes con diagnóstico de NL confirmada por biopsia renal. En todos los casos, la indicación de la biopsia fue por presentar alteraciones urinarias persistentes. Se incluyó a 252 pacientes reportados al RUG en el período 1985-2006, 218 de sexo femenino (86,5%). La edad media al momento de la biopsia renal fue de 29,38 ± 11,74 años y el tiempo de seguimiento de 100 ± 78,4 meses. La creatininemia al momento de la biopsia fue de 1,90 ± 0,14 mg/dl. El 50,6% se presentó con HTA. El 55,9% presentó proteinuria nefrótica al debut. La sobrevida global (considerando como evento combinado necesidad de diálisis permanente y muerte) fue de 80% a los cinco años y de 77% a los diez años. La sobrevida renal (considerando como evento la necesidad de diálisis permanente) fue de 91% a los cinco años y de 84% a los diez años. Se realizó un modelo de riesgo proporcional de Cox, teniendo en cuenta la edad, presencia de HTA y creatininemia al momento de la biopsia. La presencia de insuficiencia renal al debut (definida como una creatinina ≥ 1,5 mg/dl [p=0,013] y la edad [p=0,043]) se mostraron como factores de riesgo independientes para la progresión a enfermedad renal extrema(⁷).

Evaluación del paciente con NL

Los pacientes con NL deben recibir una evaluación clínica y paraclínica detallada antes de plantearse cualquier tipo de estrategia terapéutica. Esta evaluación debe incluir:

Valoración de la actividad de la enfermedad documentada mediante algunos de los índices de actividad validados con tales fines: Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI), the European Consensus Lupus Activity Measurement index (ECLAM) o the British Isles Lupus Assessment Group index (BILAG).

Severidad del empuje, dado por la presencia de participación del sistema nervioso central, cardíaco (miocarditis), pulmonar (neumonitis lúpica) o hematológico con anemia hemolítica o plaquetopenia severa. Dentro del compromiso de serosas, la presencia de derrame pericárdico severo que requiera una intervención terapéutica.

Valoración serológica que incluya datos del laboratorio general y del laboratorio de autoinmunidad (tabla 3)(¹⁹).

Examen de orina en ausencia de infección urinaria para valorar leucocituria, hematuria, cilindros hemáticos como marcadores de daño inflamatorio renal.

Al menos una valoración de proteinuria medida en una orina de 24 horas, pudiendo luego valorarse en la evolución mediante el cociente proteinuria/creatininuria solicitado en orina aislada.

Biopsia renal que incluya valoración mediante microscopía óptica, inmunofluorescencia y microscopía electrónica.

Diagnóstico de nefropatía lúpica

Biopsia renal

La biopsia renal (PBR) debe realizarse en todos los pacientes con LES y evidencia de compromiso renal (figura 1). La PBR busca identificar la clase de glomerulonefritis lúpica así como el compromiso túbulo-intersticial y vascular. Asimismo, guía el tratamiento y permite establecer el pronóstico funcional renal. La PBR debe ser un gesto diagnóstico precoz, ya que su retraso se ha vinculado a peor pronóstico renal a mediano y largo plazo(¹⁹). Un retraso mayor de seis meses entre el inicio de las alteraciones urinarias y/o el deterioro funcional renal y la PBR se asocia con peor pronóstico renal. Son indicaciones de biopsia en un paciente con LES la presencia de proteinuria confirmada mayor a 0,5 g/día o cociente proteínas/creatinina en muestra matutina mayor a 0,5 g/g, sedimento activo (microhematuria/leucocituria/cilindruria), o deterioro inexplicado de función renal(¹⁹). Con el objetivo de excluir razonablemente la presencia de lesiones focales, la muestra debe contener un mínimo de 20 glomérulos en el análisis con el microscopio de luz. La inmunofluorescencia es necesaria para completar el análisis de la biopsia renal y debe incluir el testeo del depósito de los isotipos IgG, IgA e IgM, cadenas livianas kapa y lambda, y los componentes C3 y C1q del complemento. Los depósitos inmunes glomerulares atribuibles a la NL deben contener al menos IgG policlonal, C3 y en algunas oportunidades C1q, con componente variable de IgA e IgM. Si bien el rol del microscopio electrónico está subestimado en el diagnóstico de la glomerulonefritis lúpica, es necesario en algunas ocasiones(²¹). En la tabla 4 se expresan algunas definiciones anatomopatológicas. Todas las estructuras del riñón pueden verse afectadas en el LES, por lo que el término nefropatía es más adecuado que el de glomerulopatía o glomerulonefritis. Recorreremos la afectación glomerular, túbulo-intersticial y vascular que puede objetivarse en pacientes con LES.

Afectación glomerular - Glomerulonefritis lúpica

El compromiso glomerular es probablemente la lesión más conocida del compromiso renal en el LES. La primera clasificación de la NL se realizó en 1974(²²) y se guiaba exclusivamente por el tipo de lesión glomerular sin incluir los cambios túbulo-intersticiales o vasculares. Si bien el concepto de lesiones activas y crónicas fue introducido en 1964, las primeras comunicaciones que incluyeron scores semicuantitativos de actividad y cronicidad fueron posteriores. En las clasificaciones subsiguientes primó el objetivo de lograr sistemas reproducibles y con aplicabilidad clínica. Al igual que la primera clasificación, la actual se basa en las alteraciones glomerulares. En la tabla 5 se representa la clasificación actual de la NL elaborada en 2003 por la Sociedad Internacional de Nefrología (ISN) y la Sociedad de Patología Renal (RPS)(²¹). En las formas proliferativas deben ser descritas las lesiones activas y crónicas presentes en la muestra (tabla 6), así como la presencia de alteraciones túbulo-intersticiales y vasculares.

Afectación túbulo-intersticial

El compromiso túbulo-intersticial constituye el principal determinante de progresión de la enfermedad renal, independientemente de la nefropatía implicada. Las células del epitelio tubular proximal constituyen el tipo celular predominante del compartimiento túbulo-intersticial. Existe evidencia creciente de que estas células proximales juegan un rol central en la inmunopatogenia de múltiples enfermedades parenquimatosas, en particular como efectoras-reguladoras de procesos de inflamación y fibrosis inmunomediados. Estas células tienen capacidad de comportarse como células presentadoras de antígenos. Una de las anomalías halladas en las células tubulares proximales de los pacientes con NL es un aumento en el número de los receptores capaces de ligarse a los inmunocomplejos formados por restos nucleares y anticuerpos antinucleares (ANA) y anti DNA. La inhibición experimental de los receptores mencionados se vinculó a una significativa mejoría del compromiso túbulo-intersticial en modelos no humanos de NL. Como consecuencia del depósito tubular lineal de anticuerpos anti DNA se sintetiza en las células proximales interleucina 6 (IL-6)(²³). La presencia de IL-6 está vinculada a inflamación tubular y progresión de la nefritis túbulo-intersticial en la NL. Asociado al compromiso túbulo-intersticial autoinmune, la respuesta tubular secundaria a la proteinuria mantenida juega un importante rol en la instalación y perpetuación de las lesiones túbulo-intersticiales. En esta línea, en pacientes con NL existe una correlación positiva entre los niveles crecientes de proteinuria y la presencia de macrófagos intratubulares, infiltrado inflamatorio, fibrosis túbulo-intersticial y elevación de los valores de creatinina plasmática. En el área de la investigación clínica, múltiples estudios sugieren que el grado de nefritis intersticial y atrofia tubular guardan una buena correlación con los niveles de creatinina plasmática al momento de la biopsia y más aún con el riesgo de desarrollar subsecuentemente injuria renal aguda y enfermedad renal crónica. El NIH activity index, que evalúa el grado de inflamación glomerular, usualmente no guarda correlación con el pronóstico renal, en contraste, el grado de deterioro túbulo-intersticial presente en la biopsia renal se correlaciona con la presencia de insuficiencia renal subsecuente. Esta afectación túbulo-intersticial puede ocurrir de manera independiente a la lesión glomerular y no guarda correlación con los títulos de anticuerpos anti DNA. Se ha asociado el compromiso túbulo-intersticial con alteración de la función tubular, acidosis metabólica, hipopotasemia y/o alteraciones de la concentración urinaria(¹⁹).

Afectación vascular

Múltiples escenarios vinculados a la NL pueden determinar vasculopatía renal con compromiso de grandes, medianos y pequeños vasos. Las situaciones más frecuentemente vinculadas al compromiso vascular son la nefropatía asociada a anticuerpos antifosfolipídicos, la presencia de vasculitis renal asociada y la crioglobulinemia.

Nefropatía asociada a anticuerpos antifosfolipídicos

El síndrome antifosfolipídico (SAF) es una enfermedad autoimmune sistémica caracterizada por la combinación de trombosis arterial o venosa y pérdidas fetales en presencia de anticuerpos antifosfolipídicos denominados inhibidor lúpico, anticuerpos anticardiolipina o anticuerpos dirigidos a la ß2-glicoproteína I(²⁴). Puede presentarse en pacientes con LES u otras enfermedades autoinmunes, o hacerlo en forma independiente a cualquier enfermedad subyacente denominándose SAF primario(²⁵). A nivel renal la totalidad del árbol vascular puede verse afectado con manifestaciones macrovasculares tales como trombosis de la arteria y de la vena renal(²⁶) o microvasculares(²⁷). El conjunto de lesiones glomerulares vinculadas a esta condición se ha denominado nefropatía asociada a anticuerpos antifosfolipídicos (N-SAF)(²⁸). La frecuencia de N-SAF varía entre 10% y 39,5% según la serie reportada(²⁷). No hay asociación con ninguna clase de NL. Tampoco muestra asociación con los niveles de DNAn o complemento. La afectación glomerular se ha asociado al desarrollo de isquemia renal crónica, y desde el punto de vista clínico a la presencia de HTA, diversos grados de insuficiencia renal y proteinuria persistente, entre otras manifestaciones. La microangiopatía trombótica es la lesión histológica más típica y representa un evento temprano. Por el contrario, la hiperplasia fibrosa intimal, la oclusión arterial fibrocelular, la atrofia focal cortical y la tiroidización tubular reflejan la presencia de lesión tisular secuelar a la microangiopatía trombótica. La presencia de N-SAF en el contexto de NL se asocia a peor pronóstico funcional a mediano y largo plazo(¹⁹).

Crioglobulinemia

Las crioglobulinas son inmunoglobulinas que tienen la particularidad de precipitar a temperaturas inferiores a 37 °C. La crioglobulinemia es una vasculitis sistémica que afecta principalmente a vasos de pequeño y mediano calibre mediante el depósito de inmunocomplejos (crioglobulinas) que activan el complemento generando lesión vascular. Esta condición se asocia a múltiples infecciones (virales principalmente) y enfermedades autoinmunes sistémicas como artritis reumatoide, enfermedad de Sjogren y LES. Según la composición bioquímica de los inmunocomplejos, la crioglobulinemia se clasifica en tipo I, II y III. La crioglobulinemia tipo II está compuesta por inmunocomplejos formados por moléculas de IgM monoclonal. Los pacientes con LES pueden asociar una crioglobulinemia tipo II, también denominada crioglobulinemia mixta esencial. Debe sospecharse clínicamente frente a la presencia de fenómeno de Raynaud, púrpura palpable u otras manifestaciones de vasculitis de pequeño y/o mediano vaso. A nivel glomerular se vincula con el desarrollo de una glomerulonefritis membranoproliferativa. Puede determinar por sí sola proteinuria y microhematuria, las que en el contexto de una glomerulonefritis lúpica pueden responder a ambas causas. El deterioro del filtrado asociado a la crioglobulinemia en general es lento, pero puede instalarse una insuficiencia renal rápidamente progresiva en el contexto de una crisis crioglobulinémica(¹⁹). En la tabla 7 se enumeran hallazgos biópsicos posibles más allá de la lesión glomerular.

Tratamiento

No hay una única forma de tratar la NL. Mucho más que en otras manifestaciones del LES, el tratamiento del compromiso renal debe ser planificado a la medida del paciente, tomando en cuenta la edad, las comorbilidades, la presencia de compromiso extrarrenal, el tipo de compromiso histológico y el perfil de adherencia, entre otros factores.

Aspectos terapéuticos generales

Dado que esta población es susceptible de desarrollar aterosclerosis acelerada(²⁹) deben valorarse y corregirse de forma sistemática todos los factores de riesgo cardiovascular modificables (HTA, alteración en el metabolismo de los hidratos de carbono, dislipemia, sedentarismo, tabaquismo)(³⁰). En aquellos pacientes con antecedentes de hemorragia digestiva previa o enfermedad ulcerosa debe realizarse protección gástrica farmacológica. Debe tenerse en cuenta que el micofenolato tiene interacciones con los inhibidores de la bomba de protones(³¹), por lo que la protección gástrica en esas situaciones deberá realizarse con otros fármacos. Los pacientes en tratamiento corticoideo deben recibir suplementos de calcio y vitamina D con el objetivo de disminuir el desarrollo de osteopenia-osteoporosis, en los mayores de 50 años o en quienes tengan antecedentes de fracturas previas debe asociarse bifosfonatos. Debe completarse el calendario de vacunación acorde con la edad y grupo de riesgo, evitándose vacunas a virus vivos o atenuados en los períodos de mayor inmunosupresión. Debe realizarse profilaxis antituberculosa en aquellos pacientes que reciben corticoides por tiempo prolongado. Los anticonceptivos que contienen estrógenos deben desaconsejarse en el período en que la NL está activa, así como en aquellas mujeres portadoras de anticuerpos antifosfolipídicos(¹⁹). La inmunosupresión mantenida en el tiempo determina susceptibilidad para el desarrollo de neoplasias, por lo que se deben intensificar los controles en esta línea, realizando de forma estricta el screening establecido para cada grupo etario.

Existen múltiples fármacos potencialmente útiles para tratar la NL. Cada uno de ellos persigue objetivos terapéuticos específicos y tiene su perfil de efectos adversos que requieren monitorización y seguimiento. Mencionamos a continuación el arsenal terapéutico disponible y los posibles esquemas de tratamiento.

Corticoides

Forman parte del tratamiento habitual de la NL. Es conocido que el tratamiento combinado con inmunosupresores es más eficaz que la monoterapia. No hay una dosis avalada por estudios clínicos controlados. Usualmente la prednisona se administra de inicio en dosis de 1 mg/k/día, pero no hay un fundamento relevante para utilizar esta dosis más allá de la extrapolación desde el tratamiento de otras glomerulopatías y la vía de la costumbre(¹⁹). El tratamiento con pulsos de metilprednisolona intravenoso ha mostrado un perfil de complicaciones inferior al tratamiento prolongado por vía oral a dosis altas. En pacientes con NL se ha observado similar tasa de respuesta con tratamientos de inducción a dosis de 1 mg/k/día o 0,5 mg/k/día. Asociar pulsos de metilprednisolona a dosis inferior a 1.000 mg durante la fase de inducción o al inicio del tratamiento puede mejorar el pronóstico sin agregar mayores complicaciones a largo plazo. Hay un esfuerzo creciente en disminuir la dosis de corticoides en todas las fases del tratamiento de la NL. El principal argumento para ello es que dosis altas no han demostrado ser mejores que las dosis mínimas, asociándose, sin embargo, a mayor morbimortalidad a largo plazo(^32,33). En función de lo expresado se recomienda la utilización de corticoides orales en la menor dosis posible y por el menor tiempo posible. En las formas graves se puede administrar metilprednisolona intravenosa en dosis de 250-1.000 mg/día al inicio del tratamiento o en la fase de inducción. Independientemente de la dosis de inicio, el descenso de los corticoides debe hacerse lo más rápido posible, hasta alcanzar una dosis de mantenimiento que no supere los 5 mg/día de prednisona, incluso valorando la suspensión de los mismos en función de la actividad de la enfermedad(¹⁹).

Hidroxicloroquina

El uso de antipalúdicos se ha vinculado con una reducción significativa de la mortalidad en pacientes con LES(³⁴), independientemente del tiempo de tratamiento con los mismos(³⁵). En lo que refiere a la NL, el tratamiento con hidroxicloroquina se asocia a mayor tasa de remisión(³⁶), remisiones más prolongadas en el tiempo(³⁷) y menor progresión de la enfermedad renal(³⁸). Se recomienda, por lo tanto, el uso sistemático de hidroxicloroquina en los pacientes con LES que no tengan contraindicaciones para el consumo de la misma. La remisión de la NL o la presencia de embarazo no deben ser argumentos para discontinuar su uso(¹⁹). La retinopatía es una complicación muy infrecuente pero posible, principalmente en aquellos pacientes con una dosis acumulada mayor a 1.000 g(¹⁹). Se recomienda el control oftalmológico al inicio del tratamiento y anual luego de cinco años de iniciado el mismo(³⁹).

Antiproteinúricos

La proteinuria persistente es un factor de riesgo independiente para la progresión de la enfermedad renal. Los beneficios del uso de inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (IECA) o antagonistas de los receptores de angiotensina (ARAII) se han extrapolado de otras glomerulopatías, ya que los estudios en NL son pocos. En pacientes con LES, el uso de IECA se ha vinculado al retraso en el desarrollo de compromiso renal y niveles menores de proteinuria(⁴⁰). En función de estos datos se recomienda el uso de IECA y/o ARAII en pacientes con NL o HTA que no tengan contraindicaciones(¹⁹).

Tratamiento según la clase histológica de la biopsia renal

Independientemente de las medidas generales antes mencionadas, cada tipo histológico conlleva una recomendación terapéutica basada en la efectividad que los diferentes fármacos han demostrado en cada situación. El tratamiento de las formas proliferativas (clase III y IV) y de la GN membranosa (clase V) se divide en dos fases, un tratamiento inicial seguido de una fase prolongada de mantenimiento(⁴¹). El tratamiento inicial persigue el objetivo de lograr una remisión precoz de la actividad renal, evitando así la progresión a la cronicidad. Para esto se requiere de un tratamiento inmunosupresor intensivo que se prolonga usualmente durante tres a seis meses, pudiendo incluso extenderse por más tiempo si persiste la actividad renal. La fase de mantenimiento busca sostener la mejoría obtenida en el tratamiento inicial así como evitar nuevos episodios de actividad renal. Para ello se requiere un tratamiento inmunosupresor menos intenso que el inicial. El tiempo en que se extiende la etapa de mantenimiento es variable, pero en general nunca menor a dos años. La NL clase I y clase II no requieren un tratamiento inmunosupresor particular, por lo tanto en estos pacientes el tratamiento debe ser guiado por las manifestaciones extrarrenales. Aquellos casos que se presenten con proteinuria deben recibir IECA y/o ARAII. En aquellos pacientes con NL clase II, que a pesar de realizarse nefroprotección y agregar IECA/ARAII persisten con proteinuria significativa y/o deterioro del filtrado glomerular (no explicables por otras causas), se recomienda administrar corticoides (prednisona 0,5 mg/k/día) asociados o no a inmunosupresores (azatioprina o micofenolato de mofetilo) durante un período de seis a doce meses(¹⁹). En la NL clase III y IV está indicado realizar un tratamiento inicial consistente en la administración de corticoides asociados a ciclofosfamida o micofenolato mofetilo, o micofenolato sódico, seguido de una fase de mantenimiento consistente en la administración de corticoides a baja dosis, asociados a micofenolato como primera opción o azatioprina como segunda opción (tabla 8)(¹⁹). La experiencia nacional con micofenolato mofetilo, tanto para el tratamiento inicial como para la fase de mantenimiento, ha sido satisfactoria(⁴²). En la NL clase V se recomienda realizar un tratamiento inicial en base a prednisona hasta 1 mg/kg/día (con una dosis máxima de 60 mg/día y posterior reducción de dosis de manera similar a las clases III y IV), acompañado de una de las siguientes opciones terapéuticas: ciclofosfamida o anticalcineurínicos (ciclosporina o tacrolimus), o micofenolato mofetilo, o micofenolato sódico con cubierta entérica, o azatioprina. Si se opta por las opciones de ciclofosfamida o micofenolato, deben usarse las mismas dosis que en las clases III y IV. Si se opta por azatioprina, la dosis inicial sería de 1,5-2 mg/kg/día, y en caso de anticalcineurínicos de 2 a 5 mg/kg/día para la ciclosporina y de 0,1 a 0,2 mg/kg/día para el tacrolimus. Esta fase se sigue de un mantenimiento (una vez completado el tratamiento de inducción y habiendo alcanzado respuesta al menos parcial) en base a dosis bajas de esteroides y una de las siguientes opciones: micofenolato o anticalcineurinicos, o azatioprina. La duración del tratamiento de mantenimiento y las dosis de los fármacos debe ser similar a lo descrito para las clases III y IV en lo que respecta a esteroides, micofenolato y azatioprina(¹⁹).

Respuesta

No existe una herramienta eficaz que permita definir si la NL de un paciente en particular se encuentra en remisión o activa. Es por ello que para ponderar la respuesta al tratamiento y la evolución se deben considerar aspectos clínicos y del laboratorio general. En la tabla 9 se enumeran criterios de respuesta renal parcial y completa(⁴³). La resistencia al tratamiento se define por la ausencia de respuesta parcial o completa una vez culminada la fase de inducción. La probabilidad de respuesta tras el tratamiento de inducción con ciclofosfamida o micofenolato es similar y se sitúa en 50% durante el primer año, elevándose a 75%-80% a los dos años. Un porcentaje próximo a 20% no responde una vez completado el tratamiento inicial(⁴⁴).

Factores de riesgo de desarrollo de insuficiencia renal en la nefritis lúpica

Existe una gran variabilidad en la tasa de pacientes con NL que evolucionan a enfermedad renal crónica extrema (ERCE). Más allá de los importantes avances en el tratamiento, la tasa de progresión a ERCE no parece haber cambiado significativamente en la última década(⁴⁵). Algunos factores se vinculan a mayor probabilidad de desarrollar ERCE. Las diferencias raciales pueden condicionar la progresión de la NL. La progresión a ERCE es mayor en pacientes de raza negra, seguida de los hispanos. Los pacientes caucásicos y chinos obtienen usualmente mejores resultados(⁴⁶). Los pacientes con formas proliferativas de GN (tipo III y IV) tienen más probabilidad de evolucionar a ERCE que aquellos con NL membranosa (tipo V)(⁴⁷). Usualmente los pacientes con NL tipo I y II no desarrollan esta complicación(⁴⁸). Aquellos pacientes con un alto índice de cronicidad, así como con extenso compromiso túbulo-intersticial, tienen mayor probabilidad de progresión a ERCE. La elevación de los valores de creatinina al momento del inicio del tratamiento, así como los niveles elevados de proteinuria basal, son factores que se vinculan a progresión de la enfermedad renal. El retraso en el inicio del tratamiento inicial, la falta de respuesta inicial al mismo y los empujes renales en la evolución reiteradas contribuyen al desarrollo de ERCE en estos pacientes(⁴⁹).

Para recordar

• El compromiso renal es muy frecuente en pacientes con LES.
• Se manifiesta al igual que otras glomerulopatías como alteraciones mínimas del sedimento urinario, síndrome nefrótico, síndrome nefrítico o insuficiencia renal, menos frecuentemente como insuficiencia renal rápidamente progresiva.
• La biopsia renal está indicada en todas las situaciones en que el compromiso renal sea sospechado o cuando existan cambios en el curso clínico-evolutivo de una NL conocida.
• El LES puede determinar compromiso glomerular, tubular e intersticial. Aquellos casos en que coexisten anticuerpos antifosfolipídicos, crioglobulinas o vasculitis puede presentarse con compromiso microvascular.
• El tratamiento debe realizarse “a la medida” del paciente considerando el tipo de lesión histológica, la presencia de compromiso extrarrenal, edad, preferencias del paciente y comorbilidades.
• El retraso en el diagnóstico, las características raciales, las formas proliferativas, el compromiso túbulo-intersticial y valores elevados de creatinina y proteinuria al momento de la biopsia, entre otros, son factores que se asocian a progresión hacia ERCE.

Abstract

Renal compromise is frequent in patients with systemic lupus erythematosus (28%-74%), being it a factor associated to the highest morbimortality of the disease. The immune complexes deposit, complement activation, B and T lymphocytes and multiple cytokine, all take part in its pathogenesis. Clinical manifestations may include any renal syndrome, ranging from minimal alterations in urinary sediments to extreme chronic renal disease. Renal biopsy is indicated in all cases when renal damage is suspected, as well as upon clinical changes or changes in the evolution of patients diagnosed with lupus nephritis. Treatment is planned based on clinical presentation, predominant histological lesions, extra-renal compromise, age, comorbilities and patients’ preferences. Some factors such as delay in diagnosis, age of disease onset, racial characteristics, forms of proliferation, levels of creatinine and proteinuria upon onset are associated to progression towards severe chronic kidney disease. The study reviews the main aspects related to epidemiology, clinical presentation, histological lesion and diagnostic and therapeutic strategies in lupus nephritis.

Resumo

O compromisso renal é frequente no lúpus eritematoso sistêmico (28%-74%) sendo, em alguns grupos, o fator que se vincula à maior morbimortalidade associada à doença. Fazem parte de sua patogenia o depósito de imunocomplexos, a ativação do complemento, linfócitos B, T e múltiplas citoquinas. Pode manifestar-se clinicamente com qualquer síndrome nefrológico, desde alterações mínimas do sedimento urinário até doença renal crônica extrema. A biopsia renal está indicada em todas as circunstancias em que se haja suspeita de dano renal bem como quando se observem alterações clínico-evolutivas em pacientes com nefropatía lúpica conhecida. O tratamento é definido em função da apresentação clínica, lesão histológica predominante, compromisso extrarrenal, idade, comorbidades e preferencias do paciente. Alguns fatores como a demora no diagnóstico, a idade de apresentação, características raciais, formas proliferativas, valor da creatinina e proteinuria no inicio da doença estão vinculados à progressão a doença renal crônica extrema. Neste trabalho faz-se uma revisão dos principais aspectos vinculados à epidemiologia, apresentação clínica, lesão histológica e estratégias diagnósticas e terapêuticas na nefropatia lúpica.

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