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Introducción
La rabia es una zoonosis de distribución mundial que provoca una encefalitis aguda y progresiva casi invariablemente mortal causada por un grupo de virus ARN que utiliza mamíferos como reservorios.
Casi 60.000 personas mueren cada año por esta infección y el 95% de estas muertes se producen en Asia y en África, reflejando el escaso acceso a medidas de profilaxis1-3. A nivel mundial, el 99% de todos los casos de rabia humana se produce a través de la transmisión por perros, en los países donde se ha eliminado la rabia canina la transmisión se produce fundamentalmente por murciélagos1,4,5. Además de las implicancias médicas, la exposición al virus tiene implicancias económicas significativas, ya que cada año hasta 10 millones de personas reciben el tratamiento posexposición en todo el mundo1,2. Se trata de una enfermedad completamente prevenible y la ocurrencia de casos humanos está relacionada con la falla de campañas de vacunación canina, fallos en la promoción, vigilancia y control de los sistemas de salud y a la falta de acceso a los mismos, estando relacionada directamente a la pobreza y ambientes desfavorecidos5. Por lo tanto, se trata de una zoonosis para combatir con el modelo de gestión Una sola salud, donde la medicina humana, veterinaria, la población y los gobiernos deben trabajar en conjunto.
Etiología y patogenia
El virus de la rabia pertenece al género Lyssavirus, familia Rhabdoviridae. Este género comprende siete serotipos, siendo el serotipo 1 el virus de la rabia clásica.
La transmisión se produce con el contacto del virus (generalmente a través de saliva) con piel no indemne y mucosas o menos frecuentemente por el tracto respiratorio6,7. En el sitio de inoculación, el virus presenta una baja tasa de replicación a nivel de las células musculares y posteriormente afecta a los husos neuromusculares y el nervio que inerva el huso. Si el inóculo es alto o hay inoculación directamente sobre el nervio, la infección llegará a las placas terminales motoras sin una replicación previa en el músculo, lo que puede explicar la variabilidad en el tiempo de incubación de la enfermedad7. Desde el sitio de inoculación el virus se propaga de forma centrípeta por los nervios periféricos hacia el sistema nervioso central (SNC), donde prolifera y comienza la propagación centrífuga, nuevamente por nervios periféricos hacia otros tejidos (entre ellos, glándulas salivales)6. El virus de la rabia no es viable fuera del huésped y puede ser inactivado por la luz del sol, el calor y la desecación6.
No están claros los mecanismos de lesión neuronal que provocan la enfermedad, ya que los hallazgos anatomopatológicos de necrosis en el SNC suelen ser mínimos o inexistentes4,6.
Ciclo y epidemiología
Rabia animal. La rabia es una enfermedad enzoótica, y a veces epizoótica, en diferentes mamíferos. Todos los mamíferos son susceptibles y pueden transmitir el virus de la rabia, pero el reservorio primario en todo el mundo son los mamíferos carnívoros (perros, zorros, zorrillos, etcétera) y los murciélagos. Los herbívoros (bovinos, equinos, ovinos) actúan como huéspedes accidentales y terminales del virus de la rabia, comportándose como centinelas de la existencia del virus con bajísima o nula probabilidad de trasmitirse. Lo opuesto ocurre con otros huéspedes, como perros, gatos, zorros y monos, ya que la infección con saliva a través de la mordedura de estos es la principal vía de transmisión a humanos1,6,8.
A nivel mundial, dada la epidemiología de los países en vías de desarrollo, donde existe la rabia canina, con ciclos urbanos, los perros son el principal reservorio y vector de este virus. En los países más desarrollados, donde los programas de vacunación canina y el control de animales callejeros ha reducido o erradicado los casos de rabia animal doméstica, los animales salvajes son la fuente de infección más importante tanto para humanos como para animales domésticos1,6. En en estos países los murciélagos son una fuente cada vez más importante de casos humanos de rabia. Por otro lado, el comportamiento de la rabia en murciélagos y otros animales silvestres está cambiando en los últimos años, afectando especies que antes raramente lo eran6.
Rabia humana. Se trata de una de las enfermedades zoonóticas denominadas “desatendidas”, si bien está presente en gran parte del mundo, la mayoría de las muertes humanas ocurren en Asia y en África, fundamentalmente en niños menores de 15 años1,5.
Las estimaciones de la carga de enfermedad a nivel mundial se basan en modelos de incidencia de mordeduras de perro, estableciendo casi 60.000 muertes humanas anuales, representando la zoonosis con más mortalidad atribuible1-3,5,8. En Asia, se estiman 30.000 las muertes anuales por esta causa y más de 3 mil millones de personas están expuestas cada año a la rabia canina. India, Nepal, Sri Lanka, Bangladés y Pakistán son las áreas más afectadas8-10. En África se estiman en 24.000 las muertes anuales, la mayoría en comunidades rurales empobrecidas con un gran porcentaje de niños. Angola, Namibia, Mozambique, Zimbabue, Sudáfrica y Zambia se consideran áreas de alto riesgo11. En Europa, si bien la rabia no está erradicada, la rabia humana ha desaparecido de muchos países, por ejemplo en España, Portugal, Reino Unido y Grecia. Esto probablemente se deba a políticas fuertes de vacunación animal (cobertura mayor al 80% de la población canina estimada) y al control de los perros callejeros12. En Estados Unidos, si bien se experimentó una disminución notable en los casos de rabia, se reportan anualmente aproximadamente dos casos de rabia humana fundamentalmente vinculada a animales salvajes13. En las Américas la rabia humana transmitida por perros se encuentra en vías de eliminación, pero aún se registran casos en Bolivia, Haití, Guatemala, Brasil y República Dominicana. Además, desde 2014 se han registrado casos de rabia canina en áreas de Argentina, Paraguay, Brasil y Perú, en zonas declaradas sin rabia canina desde hace más de diez años, lo que llevó a una alerta epidemiológica en junio de 2015 por parte de la Organización Panamericana de la Salud/Organización Mundial de la salud (OPS/OMS)14-16. Es así que la epidemiología de la rabia humana está determinada por la epidemiología de la rabia animal en un área determinada. En las zonas en vías de desarrollo, donde existe la rabia canina, la mayoría de los casos humanos se deben a mordeduras de perros, mientras que en los países donde estos animales están inmunizados, los casos suelen deberse a la exposición a animales salvajes infectados. En los países con baja prevalencia cada vez son más frecuente los casos donde no se detecta la fuente de exposición y los importados. La transmisión persona a persona es excepcional, si bien se han descrito casos vinculados a trasplante de órgano sólido, se ha documentado también la adquisición de la infección por vía respiratoria al inhalar el virus en el contexto de manipulación de tejidos infectados o en cuevas, o lugares no ventilados con una gran densidad de murciélagos infectados17,18.
Situación en Uruguay. Luego de la introducción de la rabia a comienzos del siglo XIX, Uruguay fue declarado libre de rabia en 1960. Posteriormente, en 1964, se asistió a un rebrote de la enfermedad, registrándose el último caso de rabia humana en 1966, manteniéndose la epidemia con casos animales hasta 1968. Nuevamente en 1982 y 1983 se registraron dos casos de rabia canina en Rivera y en Rocha, departamentos de frontera con Brasil, país donde se mantenía la transmisión activa de rabia urbana19-22.
En octubre de 2007, luego de 25 años sin registros de rabia en el país, se reintroduce la rabia por la frontera brasilera con un brote o epizootia de rabia paralítica que afectó a bovinos, equinos, ovinos y suinos con más de 300 casos hasta 2014 en los departamentos de Rivera, Tacuarembó, Artigas y Cerro Largo, vinculados a murciélagos hematófagos19-22.
En Uruguay existen 22 especies de murciélagos, una sola especie de murciélagos hematófagos llamada Desmodus rotundus, y 21 especies insectívoras, dos de estas especies también frugívoras22.
En los últimos diez años, además del aumento de las colonias de Desmodus rotundus en el norte del país vinculado a la reforestación, comenzaron a reportarse murciélagos insectívoros (Tadarida, Myotis, Molossus) infectados por el virus de la rabia22. Este cambio epidemiológico representa un problema para nuestro país, ya que estos murciélagos pueden ser urbanos, lo que constituye un riesgo para la reintroducción de rabia en animales domésticos y humanos (rabia urbana). Un ejemplo de esto es el reciente hallazgo de un murciélago insectívoro infectado con el virus de la rabia en Montevideo, en el barrio de Pocitos, en junio de 201723.
Otros de los peligros para la reintroducción de la rabia urbana es que existen en Uruguay aproximadamente 1.700.000 de perros en hogares, no estando contemplado el número de perros callejeros (para una población de 3.444.157 habitantes)24,25y no existen campañas de vacunación antirrábica para estos animales desde el año 2001.
Por otro lado, se notifican anualmente unas 2.500 mordeduras de animales, el 97% de las mismas causadas por perros, el resto por otros animales domésticos: gato, animales silvestres y murciélagos26.
Este complejo panorama hace que se deba mantener una estrecha vigilancia epidemiológica, educar a la población sobre la vacunación y tenencia responsable de perros y cómo actuar frente a una mordedura, así como informar al colectivo médico sobre esta enfermedad.
Cuadro clínico de rabia humana
Puede tener una gran variedad de presentaciones, clasificándose en rabia clásica y rabia no clásica.
Rabia clásica: en general asociada al genotipo 1 del virus, en ella se reconocen cinco etapas.
Incubación: la duración de este período está vinculada con el tiempo que se requiere para la replicación viral en la puerta de entrada, por lo tanto las laceraciones o mordeduras profundas cerca de la cabeza o cuello, o en aquellas que el virus se inocula directamente en el tejido nervioso, se asocian con períodos de incubación más cortos. Generalmente es entre uno a tres meses (60% de los casos), pero debe tenerse en cuenta que puede durar desde pocos días a varios años6,7,27.
Pródromo: generalmente tiene dos a diez días de duración, comenzando una vez que el virus ha viajado desde el sistema nervioso periférico al SNC. Se caracteriza por fiebre, cefalea, malestar general, irritabilidad, náuseas y vómitos. También se describen parestesias, dolor neuropático y prurito en el sitio de inoculación6,27-30.
Fase neurológica aguda: cuando el virus comienza a replicarse en el SNC y luego se extiende a órganos y tejidos se progresa a la fase neurológica aguda, caracterizada por la disfunción neurológica. Las principales características están relacionadas a la encéfalo-mielo-radiculitis y a la disautonomía (hipersalivación, sudoración excesiva, piloerección, anomalías pupilares, inestabilidad hemodinámica y arritmias cardíacas, priapismo y, rara vez, edema pulmonar neurogénico). La fiebre es un elemento constante. La fase dura hasta una semana y puede manifestarse como rabia encefalítica o paralítica9,6,27-30.
La rabia encefalítica (furiosa) es la presentación más frecuente (80% de los casos) y los síntomas incluyen hiperexcitabilidad agravada por estímulos (como miedo, luz o ruido), hiperactividad, alucinaciones, salivación excesiva, hidrofobia y aerofobia (espasmos faríngeos y laríngeos cuando los pacientes intentan beber agua o sienten una brisa)6,7,27-30.
En la rabia paralítica el elemento cardinal es la parálisis de la extremidad donde se encuentra el sitio de la inoculación del virus, pudiendo progresar a cuadriplejia simétrica o asimétrica y agregando incontinencia urinaria y fecal. La muerte puede ser secundaria al desarrollo de parálisis diafragmática y bulbar en unas pocas semanas6,7,27-30.
Coma: esta etapa puede extenderse por cinco a catorce días y es el resultado de la progresión clínica tanto en las formas encefalíticas como paralíticas y se asocia con insuficiencia multiorgánica e inestabilidad autonómica. El coma es secundario al daño funcional en el hipotálamo y en el tronco cerebral6,7,27-.30.
Muerte: las causas de muerte son multifactoriales, pero fundamentalmente son secundarias a alteraciones cardiovasculares (insuficiencia cardíaca, hipotensión, shock, arritmias) y respiratorias (hipoxemia y depresión respiratoria). Además, 60% de los pacientes presentan hematemesis en las horas previas a la muerte6,7,27-30.
Rabia no clásica: en general está relacionada con mordeduras de murciélago (genotipos no 1) y pueden no tener las características mencionadas en la rabia clásica. En la fase prodrómica, en el miembro donde asienta la puerta de entrada, además del dolor neuropático puede existir dolor radicular, déficit motor o sensitivo y movimientos coreiformes. Posteriormente se agregan alucinaciones y convulsiones6,7,29,30.
Diagnóstico
El diagnóstico clínico de la rabia se basa en dos pilares:
La presencia de los síntomas y signos cardinales: conciencia fluctuante con deterioro gradual hasta el coma, espasmos fóbicos o inspiratorios y signos de disfunción autonómica.
Información epizootiológica sobre la exposición.
Búsqueda de antígeno viral mediante técnicas de anticuerpos fluorescentes en biopsias de piel tomadas de la nuca con folículos pilosos que contienen nervios periféricos. Tiene una sensibilidad de 67% y no requiere de la presencia de anticuerpos para rabia al momento del diagnóstico30.
Aislamiento viral, utilizando células de neuroblastoma o la inoculación intracraneal de ratones con saliva del paciente. En pacientes que presentan anticuerpos positivos la sensibilidad es muy baja, en seronegativos oscila entre 50%-60%30.
Anticuerpos neutralizantes en suero y líquido cefalorraquídeo (LCR). En pacientes no inmunizados es diagnóstica con una sensibilidad mayor a 90%, la principal dificultad es que los anticuerpos aparecen recién hacia el día 14 luego del comienzo de los síntomas neurológicos (entre 7 a 14 días)30,31.
Biología molecular por técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR), se trata de una técnica rápida y con adecuada sensibilidad y especificidad en biopsia de folículos pilosos de nuca y saliva (sensibilidad 60%-100%). Muy baja sensibilidad en LCR32.
Por otro lado, la resonancia magnética puede ser de ayuda, mostrando una extensa participación de la sustancia gris, incluyendo tálamo, ganglios basales, mesencéfalo y médula espinal. El LCR es patológico en el 87% de los pacientes29.
Diagnóstico diferencial: incluye otras encefalitis virales infecciosas como las causadas por virus herpes simple y en casos importados, con encefalitis japonesa y virus del Nilo occidental. Puede confundirse con otras etiologías infecciosas, como el compromiso cerebral por malaria, o no infecciosas, como abuso de sustancias o intoxicación por organofosforados. En el caso de la rabia paralítica, el síndrome de Guillain-Barré puede ser un diagnóstico diferencial6,29,30.
Historia natural y tratamiento: la rabia es rápidamente progresiva y la muerte ocurre generalmente en los primeros tres días de hospitalización (cinco a siete días luego del inicio de los síntomas) o con una media de supervivencia de 18 días en aquellos pacientes que reciben cuidados intensivos27-29.
Dado el mal pronóstico de estos pacientes, el tratamiento es sintomático, de todas formas se aconseja realizar la profilaxis posexposición con vacuna e inmunoglobulina contra la rabia, ya que los escasos sobrevivientes a la enfermedad la recibieron.
Se han intentado varios protocolos de tratamientos sin éxito. Uno de estos, publicado en 2005, llamado protocolo Milwaukee, basado en la inducción de coma terapéutico, administración de ketamina y amantadina y en el cribado, profilaxis y tratamiento del vasoespasmo cerebral, fue recibido inicialmente con entusiasmo, pero los ensayos posteriores han fallado, por lo que no se justifica actualmente su uso7,27,33-35.
Profilaxis posexposición: dado que se necesita un tiempo para la replicación viral en el sitio de inoculación antes de la infección en el sistema nervioso, la administración oportuna de profilaxis puede prevenir el desarrollo de la enfermedad. Una vez que el virus penetre en los nervios periféricos, la replicación y propagación al SNC es inevitable.
Es fundamental una correcta anamnesis acerca de la exposición, tipo de animal, sitio de mordida, laceración o lamida, tiempo de evolución, etcétera.
La profilaxis luego de la exposición se basa en tres pilares1,36:
Cuidados de la herida
Lavado generoso de la herida por 15 minutos, con agua, jabón y antiséptico tópico (iodopovidona). No cepillar.
Evitar la sutura de la herida, pueden aproximarse los bordes y proceder a la reparación definitiva entre los siete y catorce días.
Profilaxis con vacuna antitetánica y si corresponde antimicrobianos.
Vacuna antirrábica: las vacunas utilizadas actualmente son con virus inactivados cultivadas en líneas celulares y vacunas de huevos embrionados. Son seguras y eficaces36.
Hay varios esquemas para la inmunización recomendados por la OMS. La Asociación Panamericana de Infectología recomienda en personas sin vacunación previa un esquema con una dosis de 1 ml o 0,5 ml (según la vacuna) IM los días 0, 3, 7 y 14 en inmunocompetentes, agregando una dosis al día 28 en inmunodeprimidos. En personas con vacunación previa (al menos siete días antes de la exposición) el esquema es con las mismas dosis pero solo en los días 0 y 3. No presentan contraindicaciones y los efectos adversos más frecuentes son locales36. En nuestro país la vacuna utilizada es VERORAB® (inactivada, producida en células VERO) para el tratamiento posexposición, es gratuita y administrada, con indicación médica, por la Comisión Honoraria de Lucha Antituberculosa (CHLA-EP) en todo el país. En Montevideo en el vacunatorio del Centro Hospitalario Pereira Rossell y en las capitales departamentales del interior en los vacunatorios de la CHLA-EP.
Inmunoglobulina: se administra en las exposiciones de mayor riesgo, en pacientes no vacunados previamente, para lograr inmunidad hasta la respuesta de la vacunación entre el día 10 y 14. El suero antirrábico humano se obtiene de donantes inmunizados con vacuna antirrábica. El suero de origen equino es el que está disponible generalmente en países de escasos recursos, es seguro y de bajo costo. La dosis a administrar es de 20 UI/kg infiltrando cuanto sea posible alrededor de la herida y el remanente de forma IM en una extremidad diferente a donde se administró la vacuna36.
Profilaxis posexposición recomendada por OMS1: en función de la gravedad del contacto con el animal presuntamente rabioso, la OMS recomienda distintas medidas profilácticas tras la exposición (Tabla 1).
El riesgo de adquirir la infección es mayor cuando en las exposiciones tipo II y III se suman otros factores que deben interrogarse:
El mamífero agresor es de una especie que puede ser reservorio o vector de la rabia.
La exposición tuvo lugar en una zona donde hay rabia enzoótica.
El animal tiene mal aspecto o su conducta es anormal y la mordedura no se produjo como respuesta a una provocación (signos de rabia).
El animal no está vacunado (si bien los datos sobre la vacunación del animal no se debe tomar en cuenta para definir la profilaxis).
La mordedura es extensa o en cara, cabeza o cuello.
Gestión integrada de animales en los casos de mordedura: en nuestro país las mordeduras por animales en humanos son de notificación obligatoria al Ministerio de Salud por ley desde 2004, pudiendo realizarse desde los servicios de salud, policía, veterinarios, etcétera (Algoritmo de notificación y manejo de personas mordidas en Uruguay)37.
Si se trata de mordedura por perros y gatos sanos, y es posible, se debe poner al animal en observación por un período de diez días. Si se trata de perros o gatos con elementos presuntivos de rabia, animales salvajes o murciélagos, si es posible, se debe someter a eutanasia al animal para examinarlo de inmediato en el laboratorio. La profilaxis se administrará por ese período (diez días o hasta las pruebas de laboratorio), si luego de la observación el perro o gato está sano, o las pruebas de laboratorio son negativas para rabia, el tratamiento puede interrumpirse. Cuando no se pueda atrapar al animal sospechoso o no sea posible realizar las pruebas, se debe administrar la profilaxis completa1,37.
Profilaxis preexposición: se debe considerar en personas pertenecientes a grupos de riesgo1,38:
Por exposición laboral: veterinarios, cuidadores de animales, trabajadores de laboratorios que trabajan con el virus, etcétera.
Viajes internacionales: a áreas endémicas o con ciclos urbanos que realicen actividades al aire libre como espleología o montañismo, o puedan estar expuestos a mordeduras de animales. Fundamentalmente en países de escasos recursos donde puedan no estar disponibles rápidamente los productos para la profilaxis posexposición39,40.
La serie primaria será con una dosis de vacuna IM los días 0, 7 y 21 o 28. En personas con riesgo mantenido se recomienda un refuerzo al año y la medición de anticuerpos a los 14 días del refuerzo36.
Conclusiones
La rabia es una zoonosis casi invariablemente mortal distribuida a nivel mundial. En la transmisión a humanos, los perros y otros animales silvestres tienen un rol importante.
Si bien se trata de una enfermedad completamente prevenible, se necesita del esfuerzo conjunto de la medicina humana, veterinaria, de la población y del gobierno a través de políticas públicas con el fin de mantener la vigilancia epidemiológica, actuar sobre el control de la población de perros y aplicar medidas de profilaxis en humanos luego de la mordedura de animales. En Uruguay, luego de más de 40 años sin rabia humana y más de 25 años sin rabia animal, en octubre de 2007 se reintroduce la rabia animal vinculada a murciélagos. A este problema se suma el incremento de las colonias de murciélagos y un aumento creciente de la población canina, lo que nos pone en peligro de la reintroducción de la rabia en animales domésticos y humanos. Es de fundamental importancia que el cuerpo médico conozca la situación epidemiológica actual en nuestro país, el cuadro clínico de esta enfermedad y maneje correctamente las medidas de profilaxis frente a una mordedura de animal.
