Introducción

La hipertensión pulmonar (HP) es una condición fisiopatológica definida por el aumento de la presión arterial pulmonar media (PAPm > 25 mmHg) medida por cateterismo cardíaco derecho (CCD) en reposo, cuya evolución natural conduce al fallo ventricular derecho y la muerte. No es una enfermedad en sí misma, sino una condición hemodinámica que comparten múltiples etiologías¹. El aumento aislado de la PAPm no permite caracterizar la condición clínica ni el proceso patológico por sí mismo, ya que puede responder a diferentes causas con diferente manejo y pronóstico. Entre las causas que pueden generar HP se incluyen el aumento de la resistencia vascular pulmonar (RVP), el aumento del gasto cardíaco (GC), el aumento de la presión arterial de oclusión pulmonar (PAOP), la presencia de cortocircuito cardíaco izquierda-derecha y la hiperviscosidad². El grupo 1 o hipertensión arterial pulmonar (HAP) corresponde hemodinámicamente a una HP precapilar (PAOP <15 mmHg y RVP >3 unidades Wood) en ausencia de causa respiratoria y enfermedad tromboembólica crónica³. La presencia de un aumento de la RVP para el diagnóstico de HAP permite definir el aumento de la PAPm secundario a la presencia de vasculopatía arterial pulmonar que involucra la remodelación de la vasculatura arterial pulmonar dada por la hipertrofia de la capa media, proliferación y fibrosis de la capa íntima y engrosamiento de la adventicia, así como la trombosis in situ⁴.

En enfermedades de baja prevalencia como la HAP, contar con registros aporta información valiosa sobre las características epidemiológicas, pronóstico y manejo terapéutico de la enfermedad⁵. Los principales registros de HP provenientes de países desarrollados revelan que la incidencia y prevalencia de HAP varía entre 2,0 y 7,6/millón de habitantes y entre 10 y 26/millón de habitantes, respectivamente^5,6, con un cambio en el fenotipo de la HAP respecto al primer registro histórico dado por una mayor edad media al momento del diagnóstico pero manteniendo un predominio de la HAP idiopática (HAPi)^3,7,8. En la era previa a los fármacos vasodilatadores pulmonares específicos, la sobrevida al año y a los tres años era de 68% y 48%, respectivamente. Con el advenimiento de las drogas específicas, la sobrevida aumentó a cifras de 90%-97% y 70%-89% al año y tres años de seguimiento, respectivamente^3,7,8.

Existen escasos datos epidemiológicos de pacientes con HAP en América Latina⁹. Hasta el momento, no existen estudios epidemiológicos nacionales de pacientes con HAP. En Uruguay, en el Hospital Maciel, funciona desde el 2006 un centro especializado en el manejo de la HP. Son referidos a este centro pacientes de todo el país, provenientes de instituciones tanto públicas como privadas. El objetivo del trabajo fue describir la epidemiología, severidad, pronóstico y tratamiento de los pacientes con HAP de la unidad de HP del Hospital Maciel de Montevideo.

Material y método

Se realizó un estudio observacional y retrospectivo de pacientes adultos con HAP en seguimiento en la unidad de HP del Hospital Maciel de Montevideo en el período comprendido entre el 1º de enero de 2006 y el 31 de diciembre de 2016. El protocolo de estudio y la recopilación de datos fue revisado y aprobado por el Comité de Bioética del Hospital Maciel, que eximió la necesidad del consentimiento informado.

El diagnóstico de HAP se hizo mediante un CCD en todos los casos y realizado por el mismo operador (PT) en el 90% de los individuos¹. Se incluyeron en forma consecutiva todos los pacientes mayores de 18 años registrados con diagnóstico reciente de HAP (según la clasificación Niza de 2013) con ficha de ingreso completa y al menos una consulta posterior de seguimiento (casos incidentes)¹⁰. Los pacientes fueron estudiados mediante la distancia recorrida en 6 minutos (DR6M), ecocardiograma Doppler, centellograma ventilación-perfusión, estudio de la función pulmonar y exámenes de sangre (hemograma, ionograma, función renal, hepatograma, parámetros de colagenopatía, estudio de la coagulación, serología para VIH y hepatitis B y C, y perfil tiroideo). El algoritmo diagnóstico empleado permitió excluir los pacientes con HP del grupo 2, 3, 4 y 5^4,11. Se realizó el test de vasorreactividad pulmonar durante el CCD mediante óxido nítrico o iloprost inhalado y se definió como respuesta positiva cuando se produjo una disminución de la PAPm >10 mmHg, alcanzando un valor absoluto final <40 mmHg, sin reducción del índice cardíaco (IC)¹².

A partir de los valores obtenidos en el CCD, se estimó la RVP (PAPm - PAOP/GC), la complacencia arterial pulmonar (Cp = volumen sistólico/PAP pulsátil) y el índice de trabajo sistólico del VD (ITSVD = PAPm - PAD x volumen sistólico indexado x 0,0136), donde PAD es la presión auricular derecha.

Se estimó el riesgo global en el momento del diagnóstico mediante un modelo de cuatro variables (CF de la Organización Mundial de la Salud, DR6M, PAD, IC)¹³. El motivo de seleccionar estas cuatro variables fue que estaban disponibles en todos los pacientes reclutados, habiendo demostrado previamente precisión en predecir la sobrevida libre de trasplante pulmonar en HAP¹⁴. Se le asignó un valor de 1 (bajo riesgo), 2 (riesgo intermedio) o 3 (riesgo alto) a cada variable considerada en el modelo según las guías ESC/ERS de 2015 (Tabla 1). El riesgo global individual de los pacientes resultó del promedio de la suma de los valores asignados para cada variable, redondeado el valor obtenido al valor entero más cercano del promedio mediante la siguiente fórmula:

Tabla 1: Variables y puntos de corte empleados para la estratificación del riesgo global. 

De esta manera se categorizó a los pacientes en bajo riesgo (1 a 1,4), riesgo intermedio (1,5 a 2,4) y alto riesgo (2,5 a 3)¹³. Se comparó la mortalidad obtenida mediante el riesgo global inicial estimado con la mortalidad esperada al año de seguimiento.

Se analizó la proporción de pacientes que recibió tratamiento específico en forma de monoterapia y terapia combinada.

Resultados

De los 112 pacientes valorados en la unidad de HP del Hospital Maciel en el período 2006-2016 se incluyeron para el análisis 52 pacientes con HAP, siendo 85% de sexo femenino con una edad media de 46 ± 2 años. No fueron incluidos 13 pacientes pertenecientes al grupo 1 por ausencia de seguimiento o por no contar con CCD y 47 pacientes por no pertenecer al grupo 1 (12 HP del grupo 2, 14 HP del grupo 3, 19 HP del grupo 4 y 2 HP del grupo 5).

La incidencia (2016) y prevalencia de la HAP estimadas fueron de 2,31/millón de habitantes y 15,1/millón de habitantes, respectivamente; 36 pacientes (63%) procedieron de Montevideo (un tercio del sector privado y dos tercios del sector público), en tanto que 16 pacientes (37%) procedieron del resto del país (25% del sector privado y 75% del sector público).

Los subgrupos más prevalentes fueron la HAPi (n = 17, 32%), la HAP asociada a cardiopatía congénita (HAP-CPC) (n = 18, 34%) y la HAP asociada a enfermedades del tejido conectivo (HAP-ETC) (n = 13, 26%). De los 18 pacientes con HAP-CPC, desde el punto de vista anatómico, 17 presentaron defectos simples (13 comunicaciones interauriculares - CIA, tres comunicaciones interventriculares - CIV y un ducto arterial permeable) y un defecto complejo (transposición de los grandes vasos completa + CIV) y desde el punto de vista clínico cuatro pacientes presentaron HP residual posoperatoria (tres CIA tipo ostium secundum y una CIA tipo seno venoso) y 14 se presentaron con síndrome de Eisenmenger (nueve correspondieron a shunt pretricuspídeo y cinco correspondieron a shunt postricuspídeo). Además hubo dos pacientes con HAP portopulmonar, un caso de HAP asociada a anorexígenos y un caso con enfermedad veno-oclusiva pulmonar (EVOP).

En la (Tabla 2) se resumen los parámetros demográficos, clínicos, ecocardiográficos y hemodinámicos de la población y de los subgrupos de HAP más prevalentes. Los pacientes con HAPi fueron significativamente más jóvenes que los pacientes con HAP-CPC y HAP-ETC, sin diferencias significativas en cuanto al sexo. Los pacientes con HAP-ETC tuvieron una superficie corporal e índice de masa corporal significativamente menor que los pacientes con HAPi y HAP-CPC. El 58% de los pacientes se presentaron en CF III/IV al momento del diagnóstico, siendo significativamente mayor en HAPi (70%) y HAP-ETC (69%) respecto a los pacientes con HAP-CPC (39%). Ello se correlacionó con un perfil hemodinámico más preservado de este grupo dado por un mayor IC, ITSVD y Cp y una menor RVP (p <0,05). En lo funcional si bien la DR6M fue mayor, no alcanzó significación estadística.

Tabla 2: Datos demográficos, clínicos, ecocardiográficos y hemodinámicos globales y de los subgrupos más prevalentes. 

La (Figura 1) ilustra que a peor CF, menor DR6M y peor perfil hemodinámico en la población global (solo la CF y la RVP alcanzaron significación estadística).

Figura 1: Parámetros funcionales y hemodinámicos según la clase funcional. Cp: complacencia arterial pulmonar; DR6M: distancia recorrida en 6 minutos; ITS VD: índice de trabajo sistólico del ventrículo derecho; PAD: presión auricular derecha; RVP: resistencia vascular pulmonar; uW: unidades Wood. p<0,05 versus CF I/II, #p<0,05 versus CF III. 

La tasa de sobrevida de la población global luego del diagnóstico fue de 94%, 89% y 52% a uno, tres y cinco años, respectivamente, con una mediana de cinco años (Figura 2A y B). Considerando los tres subgrupos más prevalentes, el pronóstico de los pacientes con HAP-ETC fue peor que para los pacientes con HAPi y HAP-CPC, aunque no alcanzó significación estadística (p=0,069) (Figura 2 C y D).

Figura 2: A y B: función de sobrevida y mortalidad de toda la población con HAP; C y D: función de sobrevida y mortalidad de los subgrupos más frecuentes. HAPi (hipertensión arterial pulmonar idiopática); HAP-ETC (HAP asociada a enfermedad del tejido conectivo); HAP-CPC (HAP asociada a cardiopatía congénita). 

La (Figura 3) muestra las curvas de sobrevida según el perfil de riesgo global estimado de los pacientes. La mortalidad observada al año fue de 0%, 6% y 20% para los pacientes con riesgo bajo (n=17), riesgo intermedio (n=28) y alto riesgo (n=7), respectivamente (p <0,05). No hubo diferencias significativas de edad, sexo y subgrupo prevalente de HAP entre los tres perfiles de riesgo. De las diez muertes ocurridas durante el período de seguimiento, cuatro de ellas correspondieron a pacientes con HAP-ETC (31%), tres HAPi (18%), dos HAP-CPC con síndrome de Eisenmenger (11%) (un shunt pretricuspídeo y un shunt postricuspídeo) y un HAP portopulmonar (50%), a su vez, 40% ocurrieron en pacientes de alto riesgo (p<0,05). De los 52 pacientes enrolados, 18 fueron incluidos en los primeros cinco años (hasta diciembre de 2011) y 34 en la segunda mitad del registro. La mortalidad en el primer período fue de 50% (9/18 pacientes) en comparación con el 3% (1/34 pacientes) del segundo período (p<0,05) sin encontrar diferencias en la proporción de los perfiles de riesgo, sexo, edad ni subgrupos de HAP. Sin embargo, y paradójicamente, 67% (12/18) versus 32% (11/34) de los pacientes recibieron tratamiento combinado secuencial en el primer período (p<0,05).

Figura 3: A y B: función de sobrevida y mortalidad de toda la población según el riesgo global estimado. 

En cuanto al tratamiento vasodilatador específico, el 100% recibió sildenafil, 35% (n=18) bosentán y 23% (n=12) iloprost inhalado. Todos los pacientes iniciaron tratamiento con monoterapia con sildenafil y a partir de 2009 se empleó la estrategia combinada secuencial, lo que determinó que 44% de los pacientes (n=23) recibiera tratamiento combinado con dos fármacos (n=17, predominando la combinación sildenafil+bosentán, n=11) o tres fármacos (sildenafil, bosentán e iloprost) (n=6). La necesidad de terapia combinada fue establecida teniendo en cuenta los síntomas, la CF y la DR6M realizados en el seguimiento¹⁶. El 10% (3/29) de los pacientes que recibieron monoterapia en comparación con el 30% (7/23) de los que recibieron tratamiento combinado fallecieron (p =0,068). A su vez, solo 23% (4/17) de los pacientes con perfil de riesgo bajo recibieron tratamiento combinado en comparación con 51% (18/35) de los pacientes con riesgo intermedio y alto (p<0,05).

Entre los pacientes con HAPi y HAP inducida por fármacos o toxinas, tres (16%) tuvieron una respuesta vasorreactiva positiva y recibieron tratamiento con calcioantagonistas a altas dosis. Estos pacientes correspondieron al segundo período de la cohorte.

Tres pacientes ingresaron a lista de trasplante pulmonar, un paciente fue trasplantado posterior al cierre del estudio y está vivo, otro falleció estando en lista por falla ventricular derecha refractaria y un tercero se excluyó de lista por diagnóstico de neoplasia maligna en la evolución.

La tasa de recateterización cardíaca derecha fue de tan solo 8% (n=4) en pacientes que se mantuvieron con riesgo intermedio y alto a pesar del tratamiento combinado y que fallecieron.

Discusión

El presente trabajo representa el primer estudio de pacientes con diagnóstico invasivo de HAP en Uruguay. Ello permitió estimar y conocer las características clínicas, funcionales, hemodinámicas y terapéuticas, así como el pronóstico de la HAP en Uruguay.

El predominio del sexo femenino y la edad promedio de los pacientes son similares a datos de estudios publicados de Latinoamérica y de países en desarrollo asiáticos^9,17. Al igual que en Brasil, la edad promedio de los pacientes con HAPi fue significativamente menor¹⁰. Sin embargo, los registros contemporáneos de países desarrollados muestran un cambio de fenotipo con pacientes más añosos y con más comorbilidades¹⁸. Al igual que en el mundo en desarrollo, observamos un alto porcentaje de HAP-CPC, lo cual podría ser prevenible si se hiciera detección precoz y se accediera a cirugía cardíaca correctiva de la CPC. La alta proporción de pacientes en CF III/IV expresa un diagnóstico tardío de la enfermedad, observándose una correlación con la DR6M. Dicha proporción fue similar al registro brasilero, aunque menor que los registros de países desarrollados y de estudios de otros países de Latinoamérica^9,19,20. El análisis de los subgrupos de HAP confirmó la menor tasa de sobrevida de los pacientes con HAP-ETC, aunque sin alcanzar significación estadística. En cuanto a los pacientes con HAP-CPC, presentaron un perfil hemodinámico significativamente más preservado, con una mayor sobrevida (aunque sin alcanzar significación estadística). Si bien hubo un predominio de pacientes con síndrome de Eisenmenger por defectos simples, la mayoría de estos correspondían a shunts pretricuspídeos^21,22. Las dos muertes con HAP-CPC ocurrieron en pacientes con CIV subaórtica y CIA tipo seno venoso, con un riesgo global intermedio y alto, y pertenecientes al primer período de reclutamiento (por lo que recibieron tratamiento combinado en forma tardía).

La estratificación de riesgo de los pacientes con HAP es esencial para determinar el pronóstico, seleccionar la estrategia terapéutica, monitorizar la respuesta al tratamiento o la progresión de la enfermedad y optimizar el momento de realizar ciertas intervenciones, por ejemplo, el trasplante pulmonar²³. Múltiples variables basales y de seguimiento han sido empleadas en forma combinada mediante fórmulas y ecuaciones para predecir el pronóstico en los pacientes con HAP, entre las que se destaca la tabla de estimación del riesgo de las guías ESC/ERS 2015^1,23. Muy recientemente, el análisis de los registros sueco (SPAHR) y europeo (COMPERA), mediante el método del puntaje promedio de las variables consideradas, y el análisis del registro francés, mediante el método focalizado en el número de criterios de bajo riesgo presentes, validaron la tabla de estimación de riesgo de las guías ESC/ERS 2015^13,14,24. Aplicando esta estrategia multidimensional, el modelo empleado en el presente estudio incluyó las tres dimensiones fundamentales para estimar el riesgo en pacientes con HAP: la dimensión clínica o sintomática, la dimensión que cuantifica la capacidad funcional y la dimensión que valora la función del VD²³. Al igual que en el estudio del registro francés, se incluyeron dos variables no invasivas de capacidad funcional (subjetivo o severidad sintomática: CF OMS y objetivo: DR6M) y dos variables invasivas de función ventricular derecha (PAD e IC)¹⁴. El modelo permitió discriminar el pronóstico confirmando que cuanto mayor riesgo estimado inicial, peor pronóstico (p<0,05). La ausencia de diferencias de edad, sexo y subgrupo etiológico de la HAP (factores no modificables) entre los perfiles de riesgo estimados permite descartar un efecto significativo en la estratificación de riesgo²⁵. La distribución de los perfiles de riesgo en el momento del diagnóstico mostró un predominio de los pacientes con riesgo intermedio, al igual que los registros internacionales. La estimación de la mortalidad al año de los diferentes perfiles de riesgo coincide con la esperada por la estratificación de riesgo de las guías ESC/ERS 2015²⁶ y con los valores publicados del registro europeo y sueco, a pesar de que éstos incluyeron seis y siete de las ocho variables de la tabla de riesgo ESC/ERS 2015, respectivamente^13,24. Tanto el alto valor promedio de la DR6M, como la mayor proporción de pacientes en bajo riesgo y menor proporción de riesgo intermedio y la mayor tasa de sobrevida al año y tres años obtenidos en nuestro estudio respecto a registros internacionales, podrían explicarse por el alto porcentaje de pacientes HAP-CPC con síndrome de Eisenmenger, así como la juventud del subgrupo de HAPi (solo un paciente tenía más de65 años).

En cuanto al tratamiento, Uruguay cuenta únicamente con un fármaco por cada una de las tres vías metabólicas implicadas en la patogenia de la HAP¹. Todos los pacientes iniciaron tratamiento con monoterapia con sildenafil debido a que tanto bosentán como iloprost están regulados y financiados por un organismo estatal (el Fondo Nacional de Recursos) desde noviembre de 2009, lo que limita su libre acceso^27,28. Por esta razón, predomina el uso de inhibidores de la fosfodiesterasa-5 (sildenafil) en comparación con los antagonistas de receptores de la endotelina-1 (bosentán, antagonista no selectivo) y los prostanoides (iloprost inhalado). La paradoja de mayor mortalidad y el mayor empleo de tratamiento combinado (incluido el uso de prostanoides) en la primera mitad del registro (hasta diciembre de 2011) respecto al segundo período podría estar relacionado con el uso tardío de la bi o triterapia en los pacientes del primer período (disponibles desde 2009) en comparación con el segundo período, ya que no tuvieron diferencias en el perfil de riesgo, edad, sexo y subgrupos de HAP. A ello hay que agregar que los tres pacientes con respuesta vasorreactiva positiva, de mejor pronóstico, correspondieron al segundo período. No obstante, analizando la totalidad de la cohorte, los pacientes que recibieron tratamiento combinado secuencial presentaron un riesgo global significativamente peor (riesgo bajo contra riesgo intermedio-alto), lo que se asoció con una mayor mortalidad (si bien no alcanzó significación estadística).

El presente estudio presenta varias limitaciones. Si bien la unidad de HP del Hospital Maciel constituye el único centro de referencia de Uruguay, los datos no surgen de un registro nacional, por lo que los valores estimados de incidencia y prevalencia estarían subestimados. No obstante, los valores estimados estuvieron dentro del rango publicado por registros de países desarrollados^3,8. Si bien el modelo empleado para estimar el riesgo global no tuvo en cuenta los factores no modificables, la ausencia de diferencias significativas de estos entre los perfiles de riesgo descartaría un efecto significativo en la estratificación de riesgo. No se dosificaron en forma sistemática los péptidos natriuréticos, lo que podría ser útil en la estimación no invasiva del perfil de riesgo en la evolución¹⁴.

Conclusiones

Se presentan por primera vez las características epidemiológicas, demográficas, clínicas, hemodinámicas y terapéuticas, así como el pronóstico de pacientes con HAP de un centro de referencia uruguayo. Se estimó la mortalidad de los pacientes en función del perfil de riesgo empleando un modelo multidimensional abreviado de cuatro variables a partir de la tabla de riesgo ESC/ERS 2015. Dicha mortalidad resultó ser similar a la mortalidad esperada en el primer año.