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Introducción
El ataque cerebrovascular (ACV) constituye un problema de salud pública en nuestro país. Según estadísticas oficiales, ocupa el primer lugar como causa de muerte dentro de las enfermedades del sistema circulatorio1,2 y produce una morbilidad importante entre los supervivientes3.
Los infartos cerebrales (IC) constituyen alrededor de 85% de todos los ACV4 y para ellos existen dos tipos de terapias de reperfusión con evidencia científica 1A5,6: trombólisis sistémica-intravenosa (TL-iv) con r-TPA y trombectomía mecánica (TM)7,8. Ambas mejoran la funcionalidad de los pacientes cuando son indicadas a candidatos correctamente seleccionados. Adicionalmente, las Unidades de ACV (UACV) demostraron, también con nivel de evidencia 1A, disminuir la mortalidad, morbilidad y ser costo efectivas5,9. Este efecto es independiente del uso de terapias de reperfusión pero también las potencia.
La trombólisis intravenosa con r-TPA fue aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) en 199610, en base al estudio pivotal NINDS 211, para una ventana temporal de 3 h desde el inicio de síntomas. La extensión de la ventana hasta 4,5 h se basó en el estudio ECASS III12 publicado en 2008. Entre 2018 y 2019 se demostró que, si seleccionaban pacientes con tejido viable mediante imagenología multimodal, el tratamiento mantenía el beneficio aún en ventanas temporales más allá de las 4,5 h o con tiempo de inicio de síntomas desconocido13-15. El uso de TL-iv tiene algunas limitaciones como la ventana temporal acotada y una moderada tasa de recanalización arterial. Conlleva además potencial riesgo de efectos adversos como la hemorragia intracraneana o sistémica graves y reacciones alérgicas significativas11,12.
El Hospital de Clínicas fue pionero en la implementación de la UACV y la TL-iv en el Uruguay. La unidad fue creada en 2007 y en 15 años de funcionamiento lleva asistidos y protocolizados más de 2.000 pacientes16-19. Desde el año 2010 se cuenta con posibilidad de realizar terapias de reperfusión, inicialmente con TL-iv y desde 2018 con TM. En 2021 nuestro centro fue acreditado como Centro Avanzado de Stroke de la World Stroke Organization (WSO), siendo el primero de nuestro país en lograrlo20. A partir de 2014 se organizó el sistema de reperfusión con TL-iv para todos los pacientes con IC de ASSE Montevideo. Desde entonces existe un protocolo prehospitalario único, con activación de código ACV desde el domicilio o la ambulancia y todos los pacientes que sufran un ACV y sean candidatos a TL-iv son trasladados en clave priorizada al Hospital de Clínicas o al Maciel según si se encuentran en la zona este u oeste de la capital respectivamente. Gracias a este sistema, el número de pacientes beneficiados de la TL-iv ha aumentado, pero los reportes y análisis de estos resultados son escasos en la literatura nacional4,17,18,21,22. Los objetivos de este trabajo fueron: 1) Describir y analizar la casuística de todos los pacientes con IC tratados con TL-iv en el Hospital de Clínicas desde que se inició su utilización. La presente serie incluye y continúa a la de los primeros 34 casos tratados en nuestro centro anteriormente publicada4 y 2) Analizar qué variables se asociaron de forma independiente a: buen resultado clínico, hemorragia intracraneana sintomática (HICs) y mortalidad hospitalaria.
Metodología
Se trató de un estudio observacional, analítico y retrospectivo. La fuente de obtención de datos fue la base de la UACV del Hospital de Clínicas, en la cual se registran todos los pacientes con enfermedad cerebrovascular aguda que consultan en el centro. El período considerado fue desde el 1/1/2010 hasta el 12/12/2021. A partir de dicha información, se seleccionaron todos los pacientes con IC tratados con TL-iv, con los que se confeccionó una base de datos anonimizada y específica para este estudio. En ésta se registraron las variables basales, clínicas, paraclínicas, terapéuticas y evolutivas de los casos. Se utilizó el programa SPSS versión 22 para el análisis estadístico. Las variables cualitativas se describieron con números absolutos y porcentajes, y las cuantitativas con medidas de tendencia central y de dispersión. Para las categóricas se estudió la existencia de asociación estadística mediante test de chi cuadrado o exacto de Fisher según correspondiera. La comparación de medias y medianas pre y postratamiento en la escala de National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS)23,24 fue realizada con test no paramétricos para muestras dependientes. El nivel de significación fue de α = 0,05. Se aplicó un modelo de regresión logística binaria multivariada (RLBM) para identificar variables asociadas de forma independiente a buena evolución clínica, HICs y mortalidad hospitalaria. Se incluyeron en el modelo ajustado aquellas variables que en el análisis univariado tuvieron un valor p <0,10. Se definió la variable “buena evolución” a un valor 0 a 2 en la escala de Rankin modificada (mRS) al alta25. Este rango de valores fue seleccionado ya que denota un estado de independencia funcional para las actividades de vida diaria. La definición de HICs utilizada fue la del National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS)11. Se definió mortalidad hospitalaria como aquella que ocurrió durante la internación independientemente su causa. El trabajo se desarrolló de acuerdo a las normas éticas de la Declaración de Helsinki y fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital de Clínicas. La participación del paciente fue anónima y la información procesada únicamente por los autores de la investigación. No existió riesgo para los sujetos de estudio ya que no fueron expuestos a cambios de conducta, ni modificaciones del tratamiento. El estudio no contó con fuentes externas de financiación.
Resultados
Durante el período analizado se trombolizaron 268 pacientes. La indicación del tratamiento se realizó basada en los criterios institucionales de inclusión y exclusión. En todos los pacientes el fármaco administrado fue el r-TPA iv a dosis de 0,9 mg/kg (máximo 90 mg), 10% en bolo inicial y 90% en perfusión por bomba de infusión continua en 60 minutos.
Características basales de la población
Las características basales de la población estudiada se describen en la (tabla 1).
Presentación clínica
De los 268 casos, 263 correspondieron a ACV isquémico (98,1%) y 5 (1,9%) a simulador o mimic ACV26 (fenómeno de Todd poscrítico n=1, parálisis facial periférica n=1, síntomas psicógenos n=3).
En cuanto a la severidad clínica de los eventos al momento del ingreso, la mediana del NIHSS fue de 12 puntos (P25-75: 7-18). Los valores mínimos y máximos fueron 2 y 35 respectivamente. La distribución de la población según la clasificación clínica de Oxfordshire Community Stroke Project (OCSP)27 se aprecia en la (figura 1).
Figura 1: Distribución de la muestra según clasificación de Oxfordshire Community Stroke Project. POCI: infarto de circulación posterior; LACI: infarto lacunar; PACI: infarto parcial de circulación anterior; TACI: infarto total de circulación anterior.
Acerca de la topografía vascular, 228 casos (85,1%) correspondieron a infartos del sector anterior (carotídeo) y 34 (12,7%) al sector posterior (vertebrobasilar). En dos pacientes (0,7%) hubo una concomitancia de infarto anterior y posterior.
Se catalogaron como ACV del joven (15-45 años) a 20 pacientes (7,5%) y del anciano (≥80 años) a 33 casos (12,3%).
Etiopatogenia de los eventos
La etiopatogenia de los eventos, según la clasificación del Trial of Org. 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST)28 se detalla en la (figura 2).
Parámetros temporales
Sobre los tiempos registrados hasta la administración del fármaco, la mediana puerta-aguja (PA) fue de 60 minutos y síntoma-aguja (SA) de 180 minutos. En 152 pacientes (57%) el tiempo PA fue ≤60 minutos. Dentro del grupo ≤ a 60 minutos, 78 pacientes (51,3%) fueron tratados con tiempos PA ≤45 a minutos.
Ciento setenta pacientes (63%) fueron trombolizados en la ventana precoz de 0-3 h y 98 (37%) en la ventana tardía de 3-4,5 h. Como se aprecia en la (tabla 2), hubo mayor porcentaje de HICs y mortalidad hospitalaria en la ventana tardía de 3-4,5 h, pero no se alcanzó la significación estadística.
Resultados clínicos
La evolución clínica de los pacientes se midió con las escalas de NIHSS y mRS al alta y se puede observar en la (tabla 3) y la (figura 3) respectivamente. Se destaca que 85 pacientes (31,7%) tuvieron un NIHSS al alta de 0 y 148 casos (55,2%) valores ≤3.
Tabla 3: Comparación entre estadísticos descriptivos del NIHSS al ingreso y al alta. Se observó un descenso significativo de la mediana y media del NIHSS.
Figura 3: Distribución de los casos según puntaje de mRS al alta. mRS: escala de Rankin modificada; SD: sin datos.
Si se toman en cuenta los valores de mRS de 0-2 al alta, definidos como variable “buena evolución”, 159 pacientes (59,3%) lograron esta categoría.
Las variables asociadas de forma independiente al logro de mRS 0-2 se determinaron mediante un análisis ajustado por RLBM. Se determinó que el menor NIHSS al ingreso y la internación en la UACV fueron factores predictores independientes de mRS exitoso. Por el contrario, la ocurrencia de HICs se asoció a menor probabilidad de lograr el mencionado resultado. En la (tabla 4) se puede observar la fuerza de las asociaciones así como los factores que no demostraron asociación independiente con buena evolución.
Complicaciones asociadas al tratamiento
Los efectos adversos secundarios a la TL-iv medidos en el estudio fueron: HICs 19 casos (7,1%), hemorragia sistémica (HS) 6 casos (2,2%) y reacciones alérgicas significativas 5 casos (1,9%). Quince de los 19 pacientes (79%) que sufrieron HICs fallecieron. La ocurrencia de HICs se asoció en forma significativa a la muerte hospitalaria (p<0,00), mientras que la HS y las reacciones alérgicas no lo hicieron (p=0,31 y 0,59 respectivamente).
Las variables asociadas de forma independiente a la ocurrencia de HICs se determinaron con igual metodología a la utilizada para la variable mRS 0-2. Se determinó que un mayor NIHSS al ingreso y la toma previa de antiagregantes plaquetarios fueron factores predictores independientes de HICs. En la (tabla 5) se puede observar la fuerza de las asociaciones así como los factores que no demostraron asociación independiente con HICs.
Mortalidad hospitalaria
Durante la internación fallecieron 50 pacientes (18,7%). La HICs contribuyó a la muerte en 15 (30%) de los fallecidos. El resto de las causas de muerte fueron: infecciones (neumonía, infección urinaria y sepsis) 11 casos (22%), cardiovasculares (arritmias) 3 casos (6%), neoplasia diseminada 1 caso (2%) y neurológicas no hemorrágicas (IC no reperfundido y nuevo ACV en la internación) 18 casos (36%).
Las variables asociadas en forma independiente al fallecimiento intrahospitalario se determinaron con igual metodología a la utilizada para las variables mRS 0-2 e HICs. Una mayor edad, mayor NIHSS al ingreso y la ocurrencia de HICs fueron predictores independientes de fallecimiento y, por el contrario, la internación en UACV y el menor tiempo SA se comportaron como factores protectores independientes (tabla 6).
Datos de la estadía hospitalaria
De los 268 casos, 214 (79,9%) cursaron el período post TL-iv en la UACV, mientras que 54 (20,1%) lo hicieron en otros sectores del hospital (emergencias, cuidados intermedios o CTI). La mediana de tiempo de internación en la UACV fue de 4 días y la de la estadía hospitalaria total de 11 días.
Tasas de procedimientos de reperfusión
La tasa de TL-iv sobre el total de IC asistidos durante período 2010-2021 fue de 18,9%. En la (figura 4) se aprecia la distribución de dicha tasa según cada año considerado, así como su línea de tendencia logarítmica.
Durante el estudio, 17 pacientes (6,3%) de los 268 trombolizados se trataron adicionalmente con trombectomía mecánica (TM). Si consideramos el período desde que disponemos de accesibilidad a esta técnica endovascular (12/2015 en adelante), la tasa de TM en los pacientes trombolizados fue de 10,2%.
Discusión
En nuestro estudio pudimos observar que las características basales de la población fueron similares a las presentadas en otros trabajos nacionales e internacionales11,12,17,29. Destacamos a la HTA como factor de riesgo más prevalente. En casi uno de cada cuatro pacientes, el evento índice fue una recurrencia de un ACV o AIT previo, lo que evidencia un fallo en la prevención secundaria. Un porcentaje importante de la población estudiada tenía antecedentes de arritmias de alto potencial embolígeno, sin embargo menos de la mitad de ellos recibían anticoagulantes orales.
En cuanto a la presentación clínica, el porcentaje de ACV mimics estuvo en el rango inferior de lo reportado por otros autores30, quizá porque la selección de los pacientes a tratar fue hecha por una guardia de neurología específica para ACV. No hubo complicaciones en los mimic trombolizados, lo que va en línea con lo previamente reportado30.
La severidad clínica inicial, medida por la escala de NIHSS, fue comparable a las series presentadas en estudios pivotales11,12) pero mayor que otras comunicaciones31,32. Se destaca una desproporcionada prevalencia del TACI como presentación inicial, lo que podría estar explicado por un sobrerreconocimiento de los cuadros más severos en detrimento de los leves33. Las campañas a la población y los cursos de formación al personal pre e intrahospitalario podrían aumentar el reconocimiento de los ACV leves, que también se benefician de la TL-iv5,6.
Los eventos del sector vertebrobasilar constituyeron un porcentaje no menor de los pacientes trombolizados, hecho a jerarquizar pues en la mayoría de los ensayos clínicos de TL-iv, esta topografía está infrarrepresentada11-13. En nuestro estudio encontramos homogeneidad del efecto trombolítico en cuanto a mRS exitoso, HICs y mortalidad cuando comparamos los ACV del sector carotídeo y vertebrobasilar.
El ACV del joven tuvo la representación esperada en esta serie34, pero el ACV del anciano (>80 años) estuvo infrarrepresentado. Quizá la contraindicación inicialmente absoluta y luego relativa que existía en guías previas35) para la TL-iv en mayores de 80, así como la mayor frecuencia de otras contraindicaciones relativas en este grupo etario (por ejemplo demencia y dependencia funcional) puede explicar este hallazgo.
La etiopatogenia más frecuente fue la cardioembolia, lo que concuerda con un porcentaje elevado de antecedentes de IAM y fibrilación auricular o flutter previos con bajas tasas de anticoagulación. El porcentaje de ACV criptogenéticos estuvo en el rango más bajo de los habitualmente referido, que oscila entre 20% y 40%36, lo que evidencia un correcto estudio clínico-paraclínico etiológico.
El tiempo puerta-aguja estuvo dentro de los rangos de buena calidad de atención recomendados por la American Heart Association5 (≤60 minutos en por lo menos el 50% de los casos) y fue uno de los parámetros auditados por la WSO para otorgar el status de Centro Avanzado de ACV al Hospital de Clínicas. Cuando se compararon parámetros de seguridad entre la ventana precoz (0-3 h) y tardía (3-4,5 h) se observó una tendencia a menor HICs y mortalidad en el grupo precoz, pero sin significación estadística, lo que va en línea con lo publicado11,12 en cuanto a la seguridad del tratamiento en ambas ventanas temporales.
La efectividad del tratamiento se analizó en base a dos parámetros: diferencia de medias y medianas de NIHSS entre ingreso y alta, y puntaje de mRS entre 0 y 2 al alta (definido como variable “buena evolución”). Utilizamos por tanto una escala de déficit y otra funcional. El rango de puntuación 0-2 del mRS denota independencia funcional luego del evento y permite comparaciones con otros trabajos que utilizaron este parámetro. El descenso del NIHSS entre el ingreso y el alta se observa en los resultados presentados y fue estadísticamente significativo. Destacamos que casi un tercio de los pacientes se externalizaron con NIHSS de 0 y más de la mitad con valores entre 0 y 3, lo que implica un déficit neurológico mínimo. Cuando se analizó la independencia funcional al alta mediante la escala mRS (0-2), casi 60% de los pacientes alcanzó ese logro. Concluimos que, en cuanto a la efectividad terapéutica, se obtuvieron buenos resultados y que fueron comparables con los publicados en los trabajos pivotales11,12. Las variables que se asociaron en forma independiente a buena evolución (mRS 0-2) fueron menor NIHSS al ingreso e internación en UACV. Sabemos que el puntaje de NIHSS al ingreso no es modificable. En contraste, ingresar al paciente en una unidad específica en el período inmediato postrombólisis es una terapia a la que se debería apuntar a nivel nacional como lo indican las principales guías5,6,37 y se reafirma con nuestra experiencia. En nuestro trabajo, al igual que en otras series11,12,38, la complicación significativa más frecuente fue la HICs. Para su definición se utilizaron los criterios de NINDS, es decir la aparición de una hemorragia intracraneana no presente en la tomografía craneal (TC) previa y que cause cualquier empeoramiento (incluso leve) en el status neurológico. Esta es la definición más estricta ya que otras12 exigen un incremento de por lo menos 4 puntos en el valor de NIHSS. La tasa de HICs observada en nuestro estudio fue casi idéntica a la de los trabajos pivotales11,12, lo que denota una buena selección de candidatos a TL-iv, así como cuidados satisfactorios posprocedimiento. Se demostró que la ocurrencia de HICs predijo en forma independiente y con un odds ratio elevado a la mortalidad hospitalaria. Remarcamos que la HICs tuvo un rol contribuyente al fallecimiento en 30% de los casos, siendo las causas diversas en el 70% restante. Al igual que lo previamente descrito en el desarrollo de scores predictores HICs38, en nuestro estudio se observó que un mayor puntaje en la escala NIHSS y la antiagregación previa se asociaron en forma independiente a la ocurrencia de HICs. A pesar de esto, las guías actuales5,6) no consideran a estos factores como contraindicaciones absolutas para el tratamiento. Pensamos que en base a nuestros resultados, deberían ser variables a tomar en cuenta de forma individualizada cuando se seleccionan lo pacientes. La anticoagulación previa no se comportó como factor predictor de HICs, pero se debe recordar que por protocolo solo se trombolizan pacientes con INR <1,7, por tanto el efecto real del anticoagulante en ellos probablemente fue escaso. De hecho, la mediana de INR entre los anticoagulados con warfarina de nuestro trabajo fue de 1,3. Solamente se realizó tratamiento trombolítico a un paciente anticoagulado con rivaroxaban (con mala adherencia), que no tuvo complicaciones.
La mortalidad hospitalaria observada es comparable a la reportada en varias series en las que la gravedad clínica inicial fue similar11,17,21. Este hecho, junto con la tasa comparable de HICs, nos habla de la seguridad del tratamiento TL-iv en nuestro centro. Una mayor edad, mayor NIHSS al ingreso y la HICs se comportaron como predictores independientes de muerte, mientras que la UACV lo hizo como factor protector independiente. Encontramos que un 70% de los fallecimientos se debieron a causas no vinculadas a la trombólisis, destacando entre ellas a las infecciosas y las neurológicas no hemorrágicas. Un correcto protocolo de screening de disfagia, evitar colocar sondas vesicales innecesarias y retirarlas precozmente cuando no se precisen, así como un buen manejo de las vías venosas periféricas son algunas medidas que podrían disminuir la muerte por complicaciones infecciosas. El mayor uso de la TM asociado a la TL-iv en oclusiones de gran vaso así como el rápido estudio etiológico de los pacientes, podría actuar sobre las causas neurológicas no hemorrágicas de fallecimiento. Observamos que, si bien la tasa de TM en pacientes trombolizados del centro ascendió hasta 10,2%, el uso de esta técnica endovascular es aún insuficiente. En un trabajo anterior de nuestro grupo18, estimamos que un 25% de los pacientes tratados con TL-iv serían candidatos a TM subsecuente.
Los tiempos de internación no se extendieron en forma significativa por la realización de la TL-iv cuando los comparamos con series históricas de nuestro centro en relación a pacientes no trombolizados16,17. Además, la tasa de ingreso a áreas críticas fue relativamente baja, por lo que el impacto en la organización y los costos sanitarios para el centro no parecen ser significativos a la luz de los beneficios observados con el tratamiento. De todas formas estos puntos se deberían analizar más exhaustivamente con otro tipo de metodología.
La tasa global (2010-2021) de TL-iv sobre el total de IC fue de 18,9%, cercana al máximo reportado internacionalmente39. Si se analiza la tendencia, se observó un aumento global con el correr de los años, probablemente vinculado al entrenamiento del equipo médico y a la organización del sistema de reperfusión de ASSE Montevideo. El mencionado ascenso tendió a amortiguarse en los últimos períodos ya que se están alcanzando los valores máximos posibles de la tasa. Destacamos que este importante indicador se mantuvo aún durante la pandemia de COVID 19, lo que habla de la solidez del sistema. La tasa de reperfusión mencionada es una de las medidas más importantes de eficiencia en la organización del sistema e implica una adecuada coordinación entre sectores pre e intra hospitalarios.
Si bien el estudio no estuvo inicialmente destinado a comprobar sus efectos, la UACV se comportó como un factor predictor independiente de buena evolución (mRS 0-2), así como protector para muerte intra hospitalaria. Este efecto ha sido previamente reportado en la literatura5,9. Remarcamos que se utilizaron técnicas estadísticas para controlar eventuales factores de confusión, inicialmente modelos de RLBM. Dado que la mediana de NIHSS al ingreso en los pacientes no ingresados en la unidad fue mayor que la de los ingresados, y a pesar de que el análisis de RLBM mostró un efecto independiente favorable a la unidad, el equipo investigador decidió realizar un análisis adicional para el control de confusores. Como forma de equiparar la severidad inicial del evento vascular entre ingresados y no ingresados a la UACV se estratificó a toda la muestra en dos subrupos: ACV leves-moderados (NIHSS 0-15) y ACV graves-muy graves (NIHSS>15)23,24. En cada uno de los subgrupos se realizó el análisis de RLBM, incluyendo en el modelo el ingreso versus el no ingreso a la UACV. Pudimos comprobar que el ingreso a la UACV se mantuvo como predictor independiente de mRS 0-2 así como como protector de mortalidad hospitalaria en ambos subgrupos, por lo que su efecto beneficioso permaneció aún ante condiciones similares de severidad del ACV.
Como limitaciones del trabajo, se trató de un estudio retrospectivo por lo que tiene las dificultades inherentes a este tipo de metodología. Si bien es la serie más extensa de TL-iv comunicada en el país hasta el momento17,18,21,22, cuando se estratificaron algunas variables el número de casos en determinados subgrupos fue bajo, lo que limitó la posibilidad de realizar ciertos tipos de análisis. Presentó asimismo la desventaja de la falta de acceso al mRS a los 3 meses, frente a lo que destacamos el creciente interés en la utilidad del NIHSS a los 7 días o al alta como indicador alternativo para el outcome primario en ensayos clínicos40. En cuanto a la tasa de TL-iv sobre IC totales, se debe ser cauteloso con extrapolar los valores hallados en nuestro centro a valores nacionales o regionales, ya que el trabajo fue realizado en un hospital terciario que además es un centro de referencia para reperfusión en ACV.
Conclusiones
El presente trabajo constituye la mayor casuística nacional publicada sobre trombólisis sistémica en ACV. Las tasas de buena evolución y seguridad del tratamiento de nuestro centro fueron comparables a las reportadas internacionalmente. La internación en unidad de ACV demostró ser un factor predictor independiente de buena evolución funcional así como protector para la ocurrencia de muerte intra hospitalaria. La edad y el NIHSS al ingreso se comportaron como variables muy importantes para predecir el pronóstico funcional y la mortalidad en este grupo de pacientes. La tasa de trombólisis sistémica sobre el total de infartos cerebrales estuvo cercana al máximo reportado y los tiempos intrahospitalarios se situaron dentro de los estándares de calidad de atención recomendados por las guías.
