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Revista Uruguaya de Cardiología
versión On-line ISSN 1688-0420
Rev.Urug.Cardiol. vol.30 no.1 Montevideo abr. 2015
Ten years of experience in beta-blockers prescription in the Multidisciplinary Heart Failure Unit of the Hospital de Clinicas of Montevideo
Dres. Pablo Álvarez Rocha, Gabriela Ormaechea, Jorge Pouso,
Gabriela Silvera, Gabriel Parma, Rodrigo Andrade, Grupo UMIC
Unidad Multidisciplinaria de Insuficiencia Cardíaca. Departamento Clínico de Medicina. Hospital de Clínicas Dr. Manuel Quintela. UDELAR
Correo electrónico: palvarezrocha@gmail.com
Recibido junio 17, 2014; aceptado agosto 27, 2014.
Resumen
Introducción: los betabloqueantes son fármacos de beneficios demostrados en la sintomatología y supervivencia de la insuficiencia cardíaca severa, pero los efectos buscados en su prescripción pueden estar sujetos a diversos factores en el contexto de su optimización a través de unidades multidisciplinarias.
Objetivo: observar analíticamente los patrones de prescripción de betabloqueantes bajo intención de tratar y sus efectos clínicos en la cohorte UMIC durante diez años de ejercicio en el Hospital de Clínicas de Montevideo.
Material y método: seguimiento prospectivo observacional analítico de cohorte abierta; inclusión: disfunción sistólica, edad mayor a 18 años, fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 40%. Prescripción: betabloqueo (b-bloqueo) a priori y a posteriori de inclusión y patrones según número de moléculas prescriptas en forma sucesiva. Se determinan: dosis de cada fármaco, frecuencia cardíaca al registro y durante el seguimiento, tasa de incidencia de muerte, supervivencia acumulada e incidencia de eventos.
Resultados: se incluyen 412 pacientes, 61,8 ± 12 años, 65,5% hombres, seguimiento 1.157 personas-año, mediana: 2,42 años. Prevalencias: b-bloqueo a priori 28,1%, b-bloqueo al momento del corte 93,2%, patrón de una molécula 71,8%, 0 molécula 6,8%. Supervivencias a cinco años significativamente mayores con prescripción de b-bloqueo (82% vs 48%), patrón 1 vs 2 vs 0 (80% vs 85% vs 48%) y con patrón 1 prescribiendo bisoprolol (84%) que carvedilol (68%). En 70% de los pacientes las dosis prescriptas fueron menores a las protocolizadas y se encontraron diferencias en respuesta de frecuencia cardíaca según moléculas prescriptas.
Conclusiones: en diez años de operativa de una UMIC se ratifican beneficios de la prescripción de betabloqueantes, mayor prevalencia de prescripción y supervivencia, en tanto se comprueban dificultades en el cumplimiento de la prescripción indicada.
Palabras clave:
INSUFICIENCIA CARDÍACA
BETABLOQUEANTES
BISOPROLOL
CARVEDILOL
Summary
Introduction: the benefits in symptomatology and survival that prescribing and optimizing beta blockers through multidisciplinary units has in acute heart failure (AHF) can be compromised by peculiarities in access, adherence and drug tolerance.
Objective: the analytical observation in the prescription of beta blockers with the intention to treat at the UMIC cohort during a ten-year period at the Hospital de Clìnicas (The University Hospital) in Montevideo.
Material and methods: an open cohort, prospective, observation-based, analytical monitoring; inclusion: systolic dysfunction, age > 18 years, left ventricular ejection fraction< 40%. Prescription: a priori and posteriori b-blockade inclusion and patterns according to the number of prescribed molecules.Prescribed doses, initial heart rate and follow-up, incidence of death, survival and cumulative incidence of events are determined.
Outcome: 412 patients are included, 61,8±12 years, 65,5% male, monitoring 1.157 person-years, median: 2,42 years. Prevalence: a priori b-blockade 69,8%, b-blockade at trial break 93,2%, patterns of one molecule 71,8%, 0 molecule 6,8%. Survivals up to 5 years significantly longer with b-blockade (82% vs. 48%) prescription, patterns 1 vs. 2 vs. 0 (80%, 85% vs. 48%) and with pattern 1 prescribing Bisoprolol (84%) rather than Carvedilol (68%). In 70% prescribed doses were lower than the ones in the protocol and a difference in heart rate response according to prescribed molecules was found.
Conclusions: in ten years of operation of UMIC benefits in beta blockers prescription, and a bigger prevalence in prescription and longer survival are confirmed, difficulties in fulfilling the indication prescribed were verified.
Key words:
HEART FAILURE
BETABLOCKERS
BISOPROLOL
CARVEDILOL
A fines del siglo XX el impacto tecnológico sobre la expectativa de vida en las cardiopatías prevalentes ha hecho que la insuficiencia cardíaca (IC), vía final común de aquellas, pase a ser una carga asistencial significativa en las sociedades humanas desarrolladas o en vías de serlo(1-3) a través de incrementos de su incidencia y prevalencia(4,5), morbimortalidad en sus fases avanzadas(6-11), incidencia de hospitalizaciones y rehospitalizaciones(12-17) y subsiguientes altos costos sanitarios(18-21).
Como respuesta se ha desarrollado el abordaje multidisciplinario de la IC a través de unidades de enfermedades crónicas orientadas a la optimización de tratamientos basados en la evidencia y cuyos resultados sugieren una mayor adherencia de los pacientes a estos últimos(22-29).
Una de las evidencias acumuladas de mayor volumen y significación clínica en las últimas décadas ha sido el uso de betabloqueantes en el manejo de la IC, de tal manera que estos fármacos se han transformado en uno de los pilares de su tratamiento farmacológico debido a su capacidad de revertir los efectos neurohumorales simpáticos, disminuir los síntomas y mejorar el pronóstico(30-36). Sin embargo, existen algunas limitaciones en el empleo de los betabloqueantes: no se suele alcanzar una prevalencia de prescripción óptima tratados/candidatos potenciales y en muchos pacientes no se alcanzan las dosis recomendadas por guías y consensos(37), siendo evidente que el acceso a la medicación, la adherencia y tolerancia a la misma juegan un papel importante, no siempre bien estudiado.
En el Hospital de Clínicas Dr. Manuel Quintela funciona desde el año 2003 la Unidad Multidisciplinaria de Insuficiencia Cardíaca (UMIC) como un espacio clínico y epidemiológico observacional con diez años de experiencia y gestión acumuladas en el seguimiento de la cohorte abierta y dinámica de los pacientes que le son referidos, constituyendo una policlínica especializada de seguimiento ambulatorio.
Material y método
El equipo UMIC está integrado por médicos internistas, cardiólogos, psiquiatra, licenciada en enfermería, asistente social y nutricionista. Todos ellos participan en el registro, control clínico, tratamiento y seguimiento de pacientes portadores de IC por disfunción sistólica incluidos en la cohorte abierta de UMIC. Los pacientes son referidos a UMIC por médicos del sector público, en general no integrantes de la unidad, que los consideran candidatos potenciales a valoración y posible reclutamiento e inclusión en UMIC. De la aplicación de los criterios de inclusión dependerá la pertinencia de su reclutamiento.
Los criterios de inclusión en la cohorte son: edad mayor a 18 años, cardiopatía estructural de cualquier etiología con disfunción sistólica y fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 40%. La salida de pacientes de la cohorte se debe a tres motivos: pérdida de vista (más de seis meses sin concurrencia a policlínica y sin información de su estado vital), caída en abandono del programa (drop- out)(30) y fallecimiento.
Los pacientes, una vez incluidos, son tratados mediante protocolos basados en guías publicadas por sociedades científicas norteamericanas y europeas (4,5), también se cumple una encuesta etiológica protocolizada de las miocardiopatías capaces de generar IC: isquémicas y no isquémicas y dentro de estas últimas, metabólicas, tóxicas, infecciosas y endócrinas.
El acceso a las diferentes moléculas betabloqueantes en la cohorte UMIC tiene algunas peculiaridades. En tanto bisoprolol es aportado por el laboratorio Roemmers*, almacenado en una farmacia propia de UMIC y entregado al paciente en el mismo día de la consulta, el acceso a carvedilol requiere una nueva consulta que permita obtener el fármaco en la Red de Atención del Primer Nivel (RAP) de la Administración de los Servicios de Salud del Estado (ASSE), pues el hospital no cuenta con expedición de medicamentos en consulta externa. Estos conceptos finales podrían determinar una demora administrativa en el acceso a la medicación.
* El laboratorio no tuvo ninguna participación en el diseño del estudio, en el procesamiento de los datos ni en la redacción del trabajo.
Todo paciente que cumple con los criterios de inclusión y tiene un seguimiento registrado y completo en los últimos seis meses es considerado un paciente activo. Se entiende como registro completo un seguimiento documentado para todas las instancias de consultas del paciente incluyendo los eventos de internaciones y exámenes paraclínicos protocolizados.
Los criterios de inclusión para este corte estadístico fueron los mismos que para el ingreso a la cohorte UMIC y además que el paciente estuviese activo.
Los criterios de exclusión aplicados en este estudio fueron no ser paciente activo o encontrarse en etapa de valoración diagnóstica al comenzar el estudio.
Prescripción de betabloqueantes y b-bloqueo
En UMIC, el b-bloqueo puede intentarse con fármacos como bisoprolol, carvedilol, metoprolol y nevibolol. Se definen cuatro patrones de prescripción de los mismos durante el seguimiento de acuerdo al número de moléculas empleadas mediante una escala ordinal creciente de números arábigos: 0, pacientes sin prescripción; 1, pacientes a los que se les prescribe siempre la misma molécula a partir del primer control; 2, pacientes a los que se les prescribe hasta dos moléculas diferentes sucesivamente (cambio de la prescripción); y 3, similar al patrón 2 pero con un máximo de hasta tres moléculas diferentes.
b-bloqueo a priori y a posteriori
Se define b-bloqueo a priori cuando el paciente al ser referido (y antes de ser o no incluido) ya cuenta con prescripción de betabloqueantes efectuada por un médico que no pertenece en general a la unidad, y b-bloqueo a posteriori cuando se le prescriben luego de su inclusión en UMIC, en general a partir de la primera consulta y siempre por médicos que pertenecen a la unidad.
Aunque el b-bloqueo se encuentra indicado en la IC, por diversas razones no siempre los betabloqueantes son prescriptos. Aquí nos referiremos a la prescripción de las moléculas con intención de b-bloqueo.
Apareamiento
Durante el análisis se procedió a aparear dos cohortes según las moléculas y el patrón con mayores prevalencias: bisoprolol o carvedilol y el patrón 1. Ambas cohortes se integraron únicamente con pacientes que tuvieran seis o más meses de seguimiento, excluyendo aquellos portadores de comorbilidades que comprometieran la vida a corto o mediano plazo. Los sujetos se aparearon 1:1 según sexo, año calendario de nacimiento con una tolerancia de ± 3 años, FEVI y la clase funcional de la New York Heart Association (CF NYHA).
Seguimiento
El período de seguimiento de la cohorte UMIC en el presente corte estadístico se estableció entre el 7 de julio de 2003 y el 30 de junio de 2013.
La metodología de seguimiento fue pasiva en los controles de policlínica registrados en historias clínicas y bases de datos específicas de UMIC, y activa para la determinación de la supervivencia mediante revisiones de historias clínicas hospitalarias y búsqueda telefónica de pacientes perdidos de vista o en drop-out.
Eventos no mortales
Se consideraron los siguientes eventos incidentes dentro del período de observación: 1. Arritmias: fibrilación auricular (FA)/flutter auricular agudos y taquicardia ventricular (TV). 2. Necesidad de procedimientos invasivos como revascularización miocárdica (RM), cineangiocoronariografía (CACG) e implante de dispositivos permanentes como marcapasos y cardiodesfibriladores. En todos los casos se consideró el primer evento incidente para el cálculo de tasas.
Consideraciones estadísticas
Los datos fueron obtenidos de una base única, codificada, predefinida y estandarizada, almacenada en formato electrónico, mediante el programa EpiInfo, versión 3.5.3 (OMS-CDC, Atlanta, GA).
La descripción en la cohorte de las principales características antropométricas, vitales, comorbilidades, hallazgos etiológicos e indicaciones farmacológicas en la primera consulta luego de la inclusión se hizo en base a cálculos estadísticos para variables continuas (media, desvío estándar) y discretas (proporciones).
El seguimiento se estimó en personas-año, mediana libre de eventos y número de eventos acumulados. La incidencia se estimó mediante la tasa con su IC95%.
La probabilidad de supervivencia acumulada de toda la cohorte en el período se determinó a través de un modelo de Kaplan Meier con sus correspondientes intervalos de confianza a 95% (IC95%), donde se considera como evento incidente la muerte por todas las causas.
Las comparaciones entre probabilidades en modelos de Kaplan-Meier se establecieron de acuerdo al método de Mantel-Cox. Todos los cálculos y modelos se desarrollaron en SPSS V17.0 (Chicago, IL) y en todos los casos se consideró significativa una p £ 0,05.
Determinación de probables causas de muerte
En ningún caso se contó con la autopsia de los pacientes fallecidos. La determinación de la causa probable de muerte se efectuó con niveles menores de evidencia como: certificado de defunción, revisión de historias clínicas hospitalarias, de emergencia hospitalaria y prehospitalaria cuando las hubo. Si se obtuvo el dato de fallecimiento por encuesta telefónica de perdidos de vista, en general no se tuvo acceso a alguna clase de evidencia causal. Las causas probables de muerte se clasificaron como cardiovasculares (cardíacas y no cardíacas) y no cardiovasculares en base a la evidencia disponible.
Consideraciones éticas
Luego del reclutamiento e inclusión en la cohorte UMIC todos los pacientes firmaron un consentimiento informado único aprobado por el Comité de Ética de la Investigación del Hospital de Clínicas, manteniendo en UMIC la confidencialidad filiatoria de los datos clínicos, paraclínicos y evolutivos.
Resultados
Cohorte. Seguimiento y supervivencia
En el período establecido fueron referidos 611 pacientes de los cuales 412 fueron reclutados e incluidos, 270 hombres (65,5%). Las características antropométricas, vitales básicas, FEVI y CF NYHA de estos pacientes en el momento de la inclusión, así como los resultados de la encuesta etiológica, se muestran en la tabla 1.
El seguimiento de la cohorte sumó 1.157 personas-año, mediana = 2,42 años (P25 = 0,83, P75 = 4,12). La figura 1 muestra la curva de supervivencia por Kaplan-Meier en los 412 pacientes incluidos. Con cinco años de seguimiento la probabilidad acumulada de supervivencia fue de 79% (IC95%: 73%-85%).
En la primera consulta de los pacientes incluidos fue posible definir b-bloqueo a priori y a posteriori cuyas prevalencias se muestran en las figuras 2A y 2B, respectivamente. En ambas circunstancias las moléculas prevalentes fueron bisoprolol y carvedilol. En cuanto a las causas que 28 pacientes (6,8%) no recibieran betabloqueantes fueron: asma previo en 18 pacientes, bradicardia sintomática en 6 pacientes y aparición de broncoespasmo en 4 pacientes.
En esta cohorte el patrón 1 es el de mayor prevalencia (71,8%), seguido por el patrón 2 (20,6%), el 0 (6,8%) y el 3 (0,7%) (figura 3).
Los patrones se identifican con números arábigos según el número de moléculas indicadas. Las cifras entre paréntesis corresponden a las frecuencias absolutas de pacientes que pertenecen a cada patrón. Las moléculas empleadas se anotan según la primera letra de su denominación y en el orden en que fueron empleadas durante el seguimiento.
X®Y: cambio de indicación de una primera molécula indicada a una segunda sustituta.
X®Y®Z: cambio de indicación de una primera molécula indicada a una segunda y de esta a una tercera sustituta.
A: atenolol; B: bisoprolol; C: carvedilol; M: metoprolol; N: nevibolol
El control más próximo al corte estadístico mostró que 384 pacientes (93,2%) tenían prescripción de b-bloqueo.
La probabilidad de supervivencia acumulada a cinco años de seguimiento cuando existió prescripción de b-bloqueo fue significativamente mayor (82%) (95%IC 76-88) que cuando no la hubo (48%) (95%IC 23-72) (p < 0,001) (figura 4A) y según los patrones de prescripción fue significativamente mayor en los patrones 1 y 2 (80% y 87%) respecto al patrón 0 (45%) (figura 4B).
Cohortes con b-bloqueo patrón 1.
Bisoprolol vs carvedilol
Con patrón 1 de b-bloqueo y prescripción de bisoprolol se identificaron 158 pacientes (seguimiento de 492 personas-año, mediana 2,96 años); en tanto con igual patrón y prescripción de carvedilol se encontraban 129 pacientes (seguimiento de 285 personas-año, mediana 1,50 años).
Al comparar las supervivencias según los fármacos prescriptos y sin control de variables de confusión se encontró que aquellos pacientes con prescripción de bisoprolol tenían una probabilidad acumulada de supervivencia a cinco años de seguimiento (84%) (95%IC 76-92) significativamente mayor que la de aquellos con prescripción de carvedilol (68%) (95%IC 54-82) (p = 0,037) en igual período (figura 5).
En la tabla 2 se muestran las características comparadas de ambas cohortes luego del apareamiento. Las dosis medias prescriptas en mg/día fueron: 8,8 ± 4,1 para bisoprolol y 45,1 ± 20,9 para carvedilol. Dosis medias prescriptas < 10 mg/día para bisoprolol se encontraron en casi 70% de los paciente que lo recibían como única molécula y en 100% de los fallecidos que la recibían, mientras que dosis de < 50 mg/día para carvedilol se encontraron en casi el 70% de los pacientes (47/66) y en todos los fallecidos que lo recibían como única molécula (tabla 3).
Luego del apareamiento se mantuvo la diferencia significativa entre ambas probabilidades acumuladas de supervivencia [89% (95%IC 80-98) para bisoprolol vs 79% (95%IC 65-83) para carvedilol (p= 0,04)] a los cinco años (figura 6).
En 122 pacientes se cumplieron los requisitos para el cálculo de FCc. Fue significativamente menor que FCr en todos los pacientes y para aquellos con prescripción de bisoprolol, pero no para aquellos con prescripción de carvedilol (figura 7), estos hallazgos se mantuvieron al tener en cuenta el ritmo cardíaco de los pacientes.
Discusión
Los beneficios del b-bloqueo en pacientes con IC crónica están ampliamente documentados y su indicación no parece actualmente discutible; sin embargo, hacer efectiva su prescripción en pacientes ambulatorios puede entrañar dificultades no siempre consideradas en las escasas comunicaciones dedicadas a la utilización de estos fármacos en nuestro medio(38-41).
En primer lugar este estudio refrenda evidencias ya conocidas acerca de los beneficios del b-bloqueo en la IC crónica: a) La intención de tratar y prescripción producen supervivencias significativamente mayores(30-36); b) La utilidad de las unidades de IC en la optimización de la prevalencia de la prescripción(42,43).
En segundo lugar, el hallazgo de una diferencia significativa en la supervivencia de los pacientes según que la intención de tratar se hiciera efectiva a través de la prescripción de una única molécula, bisoprolol o carvedilol, debe interpretarse cautelosamente en el seno de un estudio no diseñado para tal fin y cuyo nivel de evidencia no permite una inferencia sólida sobre relaciones directas causa y efecto que, por otra parte, no resultan definitivamente claras en la bibliografía.
Mientras existen publicaciones que no aceptan un efecto de clase de molécula en el tratamiento de la IC y sostienen que no se produce un b-bloqueo igualmente eficaz con las diferentes moléculas(30,32,36,44), otras publicaciones plantean controversia sobre cuál es la elección más adecuada entre ellos debido a su diferente selectividad por los receptores adrenérgicos y sus efectos en la circulación periférica(45-47). Sin embargo, los estudios respecto al mayor beneficio de uno u otro sobre la supervivencia son escasos y la mayoría de ellos se ha llevado a cabo con pocos pacientes o han sido cuestionados metodológicamente(48).
Por otra parte, al teóricamente esperable efecto que sobre la eficacia de las moléculas puede tener su disímil forma de administración diaria, pueden adicionarse algunas particularidades en acceso real de los pacientes a un b-bloqueo eficaz, tal como sugiere la alta variabilidad en los patrones de prescripción de moléculas y el hecho de que aunque en UMIC se tiende a respetar la indicación por protocolo, el estudio de las dosis prescriptas bajo intención de tratar, así como su efecto sobre la frecuencia cardíaca (FC) media en el seguimiento, sugieren una dosificación real por debajo de lo deseado.
Es conocido que en la práctica clínica la indicación de b-bloqueo en la IC crónica no suele tener la prevalencia esperada o su prescripción alcanzar las dosis adecuadas. Por ejemplo, el estudio con mayor número de pacientes que determinó las diferencias en la titulación de bisoprolol vs carvedilol en una población añosa analizó la ausencia de diferencias en la tolerancia entre ambos fármacos, pero no se diseñó para valorar eficacia terapéutica(49).
Diversos estudios que comparan las diferencias entre carvedilol y bisoprolol se limitan a sus efectos sobre la FC o aparato respiratorio, pero no analizan en ningún momento supervivencia o morbilidad entre las dos poblaciones(50-53), en tanto un reciente metaanálisis no mostró diferencias significativas entre diferentes betabloqueantes(44).
Limitaciones
Conclusiones
Se presenta la experiencia de diez años de la primera unidad de IC pública de Uruguay en la prescripción del b-bloqueo de pacientes con IC a través del estudio observacional de su práctica clínica habitual. Esta ratifica las conocidas eficacias que sobre la prevalencia de la prescripción tienen las unidades de IC, así como acerca de la supervivencia asociada a estas moléculas cuando su accesibilidad para el paciente no resulta sesgada por singularidades del contexto en que se desarrolla su labor. Se destaca la necesidad de obtener mayor evidencia sobre la adherencia y tolerancia del b-bloqueo en pacientes ambulatorios de nuestro medio, especialmente los más utilizados como bisoprolol y carvedilol.
Grupo UMIC: Dres. Gabriela Ormaechea, Pablo Álvarez, Gabriela Silvera, Ignacio Batista, Gabriel Parma, Verónica Pérez, Rodrigo Andrade, Martín Collares, Sebastián Albistur, Patricia Muñiz, Carla Di Maggio, Lía Carlevaro, Camila Ramos, Andreína Gómez, Juan Torrado. Lic. Enf. Cristina Chamorro. Lic. Nutr. Silvia Puig, Teresita Barreiro, Flavia Álvarez. Lic. Trab. Social Lidia Icasuriaga.
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