Viñeta clínica

Paciente de sexo masculino de 46 años, residente en Montevideo. Madre viva, portadora de diabetes mellitus tipo 2. Padre vivo, hipertenso y exfumador. Antecedentes personales de dislipemia, estrés y tabaquismo intenso de larga data. Practica ejercicio moderado regularmente.

Sin sintomatología cardiovascular previa, presenta en reposo dolor retroesternal opresivo, moderadamente intenso, irradiado a maxilar inferior, acompañado de sudoración. Es visto por una unidad de emergencia móvil a los 30 minutos de evolución ininterrumpida del dolor.

Al examen: índice de masa corporal 23,8 kg/m2, lúcido; piel húmeda y normocoloreada. Ritmo regular de 106 cpm. Ruidos cardíacos normales, sin R3 ni soplos. Pulsos llenos; presión arterial: 115/70 mmHg. Sin signos congestivos sistémicos. Ventilación conservada a 20 rpm, con algunos estertores húmedos en ambas bases. Saturometría: 96%. Abdomen y miembros inferiores sin particularidades.

Electrocardiograma: ritmo sinusal de 110 cpm. Onda P y P-R normales. QRS 0,10”. Supradesnivel del segmento S-T de hasta 2,5 mm de V1 a V5 con imagen especular en derivaciones inferiores.

Alivio del dolor con morfina intravenosa. Se administran 325 mg de ácido acetilsalicílico y se traslada a un centro con servicio de hemodinamia activo al momento del arribo, a los 55 minutos de inicio de los síntomas y sin cambios hemodinámicos.

Cineangiocoronariografía: tronco de coronaria izquierda sin lesiones. Arteria descendente anterior (ADA) con oclusión total de aspecto trombótico sobre placa no obstructiva previo al origen de la primera asistencia domiciliaria integral y flujo distal TIMI 0. Arteria circunfleja sin lesiones. Arteria carótida derecha dominante, con irregularidades no significativas en tercio proximal.

Se realiza angioplastia primaria sobre la lesión oclusiva con implante de stent farmacoactivo. ADA con buen lecho distal, extenso territorio y flujo TIMI 3. Estabilidad hemodinámica; pasa a unidad cardiológica.

Introducción

La enfermedad cardiovascular es la primera causa de muerte en el mundo desarrollado, siendo la cardiopatía isquémica aguda la principal causa de morbilidad y mortalidad¹. Si bien la angioplastia primaria es la estrategia más efectiva para reducir el tamaño del infarto (TI), preservar la función ventricular y mejorar el pronóstico clínico en pacientes con infarto con supradesnivel del ST (STEMI)², la reperfusión en sí misma supone un daño al miocardio, conocido como daño por isquemia-reperfusión (DIR), contribuyendo en 40%-50% en el TI³, de lo que surge la necesidad de generar estrategias de cardioprotección.

El condicionamiento isquémico remoto (CIR) es una estrategia no invasiva, de fácil aplicación, en la cual episodios transitorios y reversibles de isquemia/reperfusión aplicados en un miembro, tejido u órgano confieren protección frente al daño por isquemia/reperfusión en órganos distantes. El CIR puede ser realizado durante el curso de la isquemia: percondicionamiento (per-CIR), o inmediatamente después de restablecido el flujo (pos-CIR).

En el caso clínico planteado, por tratarse de un paciente joven, con un extenso territorio miocárdico comprometido (supradesnivel del ST anterolateral) y que llega a un centro de hemodinamia activo a los 55 minutos de iniciada la sintomatología, la utilización del CIR podría reducir la magnitud de la necrosis miocárdica y sus consecuencias clínicas. Fundamentamos esta afirmación en base a resultados de ensayos clínicos, metaanálisis y análisis post-hoc que a continuación se analizan.

Botker y colaboradores en el CONDI trial⁴, de per-CIR (cuatro ciclos de 5 minutos de insuflación-desinsuflación del esfingomanómetro en el miembro superior) realizado durante el traslado en ambulancia para procedimiento cardiológico intervencionista (PCI), resultó en un incremento de 36% de miocardio salvado en relación con el área en riesgo medida por imágenes de perfusión miocárdica. Este estudio analizó 142 pacientes con STEMI.

Sloth y colaboradores⁵ demostraron en un trabajo realizado en 251 pacientes con STEMI que el per-CIR (cuatro ciclos de 5 minutos de insuflación-desinsuflación del esfingomanómetro en el miembro superior) iniciado en la ambulancia previo al PCI, logró una reducción significativa de eventos adversos cardiovasculares graves con un segui miento a 3,8 años.

Rentoukas y colaboradores⁶ demostraron que el pos-CIR incrementó el porcentaje de pacientes que alcanzaron la renivelación completa del segmento ST y una reducción en la liberación de tro ponina I.

Crimi y colaboradores⁷, en un trabajo con 100 pacientes con STEMI, encontraron una reducción de 20% en la liberación de CK-MB medida como área bajo la curva (AUC CK-MB) y de 21% en el edema miocárdico medido con imágenes de resonancia magnética (IRM), con CIR realizado al comienzo de la reperfusión.

Munk y colaboradores⁸ analizaron el efecto del CIR en 242 pacientes con STEMI. El grupo al que se le realizó CIR (cuatro ciclos de 5 minutos de isquemia reperfusión en el miembro superior) previo a la realización de PCI, presentó una mejoría de la función ventricular izquierda, fundamentalmente en el grupo de alto riesgo, por presentar extenso terri torio miocárdico afectado.

En el trabajo de White y colaboradores⁹, 197 pacientes con STEMI y flujo TIMI 0 fueron randomizados a un grupo de per-CIR (cuatro ciclos de 5 minutos de isquemia/reperfusión mediante insuflación-desinsuflación del manguito del esfingomanómetro en el miembro superior) o a un grupo control (aplicación del manguito durante 40 minutos sin insuflación) previo a PCI. El grupo con per-CIR redujo el TI en 27% en comparación con el grupo control. La liberación de troponina T fue menor en el grupo per-CIR, se redujo la extensión del edema miocárdico medido con IRM y aumentó el área de miocardio salvado en relación con el área de miocardio en riesgo.

Yellon y colaboradores, en el trabajo ERIC LYSIS¹⁰ (que testeó el efecto del CIR en pacientes con STEMI que recibieron fibrinolíticos ), reclutaron 519 pacientes que fueron randomizados en dos grupos. El grupo CIR recibió cuatro ciclos de 5 minutos de isquemia/reperfusión en el miembro superior antes de la trombolisis. Se demostró una reducción de 17% en la liberación enzimática (CK-MB y troponinas) en el grupo CIR.

Gaspar y colaboradores¹¹ incluyeron 258 pacientes con STEMI a los que se randomizó a un grupo con CIR (tres ciclos de 5 minutos de isquemia-reperfusión mediante oclusión del miembro inferior previo al PCI) o a un grupo control. La mortalidad por causa cardiovascular y la hospitalización vinculada a insuficiencia cardíaca (IC) fueron menores en el grupo CIR en comparación con el grupo control (HR: 0,35; IC95% 0,15-0,78). Lo mismo ocurrió con la necesidad del uso de diuréticos, inotrópicos y de balón de contrapulsación. Luego de 12 meses de seguimiento ecocardiográfico la recuperación de la frac ción de eyección ventricular izquierda fue mayor en el grupo con CIR.

Pryds y colaboradores¹², en un análisis post-hoc, determinaron que el CIR atenúa el deterioro miocárdico generado por el atraso en el PCI en pacientes con STEMI. En los pacientes donde el tiempo desde el inicio del dolor hasta la realización de un PCI fue mayor a 120 minutos, el grupo con CIR aumentó el porcentaje de miocardio salvado en comparación con el grupo control.

Sloth y colaboradores, también en un análisis post-hoc¹³, encontraron que luego de un seguimiento de cuatro años el costo medio vinculado a la medicación fue menor en el grupo CIR, debido a menor ocurrencia de eventos cardio o cerebrovasculares, sugiriendo que el empleo de CIR en pacientes con STEMI y sometidos a PCI sería una estrategia costo-beneficio favorable.

En los últimos años ha surgido un concepto denominado condicionamiento isquémico remoto crónico (crónico-CIR) por el que episodios repetidos de CIR mantenido durante semanas luego del infarto tendrían efecto beneficioso en la función ventricular y en la remodelación miocárdica. Trabajos como el de Tong, recientemente publicado¹⁴, en el cual se generó crónico-CIR a un grupo de pacientes hipertensos (tres ciclos de 5 minutos de isquemia-reperfusión en el miembro superior, diariamente durante 30 días) demostró mejoría de la función endotelial medida mediante el índice de reactividad hiperémica y el control de las cifras tensionales. En la actualidad se encuentran en desarrollo varios trabajos tendientes a estudiar el crónico-CIR aisla damente o asociado a pre y pos-CIR como cardio protectores frente al daño por isquemia-reperfusión.

Existen estudios clínicos e incluso metaanálisis discordantes con la bibliografía analizada en cuanto al rol del CIR en la protección del miocardio frente a la injuria por isquemia-reperfusión. Algunos de ellos incluyeron pacientes diabéticos con neuropatía. En muchos de estos pacientes las fibras sensoriales C están dañadas, lo que explica la atenuación del CIR en su rol cardioprotector, ya que son de suma importancia como mediadoras del CIR. Por otro lado, la diabetes mellitus afecta señales intracelulares que son cruciales para generar cardioprotección. Por este motivo, creemos importante excluir a los pacientes diabéticos, principalmente con neuro patía diabética, en futuros trabajos.

Por otra parte, una atenuación del CIR ha sido vista cuando se usa propofol¹⁵. El uso de este agente en lugar de anestésicos volátiles ha sido frecuente en trabajos que no demostraron efectividad del CIR en su rol cardioprotector durante la cirugía car díaca.

Varios ensayos incluyeron a pacientes con STEMI con infartos pequeños (coronaria derecha o circunfleja), quienes no se benefician tanto de las estrategias cardioprotectoras como los que tienen gran territorio comprometido. Los fármacos que recibía el paciente previo al STEMI también impactan en la cardioprotección generada por el CIR, como es el caso de las sulfonilureas, que pueden atenuar la respuesta cardioprotectora. Por su parte, la insulina, la metformina, algunas estatinas y opioides pueden ser por sí mismos agentes cardioprotectores, pudiendo enmascarar el beneficio adicional que con fiere el CIR.

De la bibliografía consultada^4,11 se desprende que hasta el momento no hay un protocolo de CIR estandarizado en cuanto a número de ciclos a realizar ni sobre la duración de los mismos. No está establecido el momento óptimo de iniciar el condicionamiento en el per ni en el pos-CIR, así como tampoco la duración exacta del crónico-CIR. No hay estudios concluyentes que demuestren superioridad de los miembros superiores o inferiores como estímulo del condicionamiento.

Como conclusión, y en relación con el caso clínico presentado, el CIR debería ser aplicado. Este paciente se encuentra dentro del grupo que más se beneficiaría de las estrategias cardioprotectoras por tratarse de un paciente joven, que presenta un infarto agudo de miocardio con gran sector miocárdico comprometido y que será sometido a un PCI. En este grupo, el CIR ha demostrado ser una técnica sencilla de implementar, no invasiva, con relación costo-beneficio favorable y avalada por trabajos clínicos bien diseñados. En ellos se demostró que el CIR permitió reducir el tamaño del infarto, mejorar la funcionalidad ventricular izquierda, disminuir la hospitalización por IC y la mortalidad de causa car diovascular, con menor incidencia de eventos cere bro y cardiovasculares graves en seguimiento a media no plazo.

Futuros trabajos, como el CONDI2/ERIC-PPCI trial con 5.413 pacientes, cuyos resultados estarán disponibles este año, quizá puedan aportar una mayor información que nos permita establecer conductas sólidamente fundamentadas en este tan intere sante y aún no laudado tema.

Análisis del caso clínico

Los datos de mayor importancia en este caso son:

Hombre joven, portador de importantes factores de riesgo cardiovascular.

Cursando un infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (IAMCEST) de 30 minutos de evolución al momento del arribo de la unidad de emergencia móvil.

Residente en Montevideo.

Arribo a sala de hemodinamia a los 55 minutos de iniciados los síntomas.

Angioplastia primaria efectiva (flujo TIMI 3) sobre oclusión trombótica de arteria descendente anterior (ADA).

Discusión

El IAMCEST es una de las principales causas de mortalidad y morbilidad en nuestro país. El tamaño del infarto es un importante determinante en la evolución de estos pacientes, por lo que las medidas tendientes a su reducción constituyen un pilar terapéutico central. La medida de mayor relevancia, como lo indican las guías actuales, es la reperfusión precoz, ya sea mediante el uso de fibrinolíticos o la angioplastia primaria, sabiendo que esta última es el tratamiento de elección si se puede realizar rápidamente (120 minutos desde el diagnóstico)¹.

De todas formas, aunque la reperfusión se realice en forma precoz, el riesgo continúa siendo significativo, por lo cual se han explorado nuevas estrategias con el fin de reducir el tamaño del infarto.

Una línea de trabajo se fundamenta en que la inducción de episodios breves no letales de isquemia y reperfusión sobre el corazón antes, o incluso después de un episodio de isquemia miocárdica prolongada, podría tener la capacidad de reducir la lesión miocárdica que ésta genera. Surgió luego la idea de que podrían lograrse niveles similares de cardioprotección aplicando los episodios breves de isquemia y reperfusión a un órgano o tejido alejado, evitando así la necesidad de “acondicionar” el corazón directamente, siendo este mecanismo denominado condicionamiento isquémico remoto. Esta mayor tolerancia a los efectos de la lesión aguda por isquemia-reperfusión (condicionamiento isquémico cardíaco) ha sido investigada mediante la aplicación de varias estrategias mecánicas y farmacológicas diferen tes².

Una forma de condicionamiento remoto es generar isquemia intermitente en un miembro luego del desarrollo de los síntomas y previo a la reperfusión (percondicionamiento), pudiendo ser iniciado durante el traslado del paciente³.

Analizando la evidencia disponible, actualmente surge la duda sobre la real eficacia de este procedimiento. En 2010, Botker publicó un estudio randomizado comparando dos poblaciones cursando IAMCEST. Ambas recibieron angioplastia primaria, con o sin condicionamiento remoto, mediante cuatro ciclos de 5 minutos de inflado y 5 minutos de desinflado de un manguito de presión a nivel de un miembro superior. Su objetivo primario fue el índice de miocardio salvado a 30 días del evento medido por SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography). Los objetivos secundarios fueron: tamaño final del infarto, concentración de troponinas, muerte, reinfarto, reingreso a 30 días por falla cardíaca, fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) y clase funcional según la New York Heart Association a 30 días. De los resultados, se destaca que el porcentaje de músculo salvado fue mayor en el grupo de la intervención, con menor tamaño del infarto pero con diferencia no significativa. A 30 días, la FEVI no fue significativamente diferente entre los dos grupos y no hubo diferencias en cuanto a eventos mayores. En conclusión, el condicionamiento remoto aumenta el miocardio salvado y es un procedimiento seguro y de bajo costo, lo que lo hace atractivo para ser evaluado en ensayos clínicos de mayor escala³.

Heusch plantea, en un artículo de revisión sobre el tema, que el traslado de las estrategias de cardioprotección de lo experimental a la clínica ha sido en cierta manera desalentador, debido a los diseños de los estudios y a la participación de factores confundidores en los pacientes, tales como comorbilidades, tratamientos farmacológicos previos, duración del dolor y tiempo hasta la intervención. El autor considera apropiado centrar las investigaciones en el condicionamiento remoto, para lo cual habría que optimizar los protocolos (número y duración de los ciclos) y comprender mejor los mecanismos y señales involucrados de forma de disminuir el efecto de los factores confundidores⁴.

Un metaanálisis realizado en 2016 por Elbadawi, que incluye ensayos clínicos que evalúan el condicionamiento remoto, utiliza como punto final primario el tamaño del infarto valorado por la concentración de biomarcadores (troponinas y CPK-MB), demostrando una reducción por este método en los pacientes tratados. En cuanto al punto final compuesto por infarto de miocardio, mortalidad por todas las causas, mortalidad cardiovascular y accidente cerebrovascular isquémico, uno de los puntos finales secundarios, los pacientes tratados tuvieron mejores resultados, pero los estudios incluidos no tenían el suficiente poder estadístico para este tipo de análisis⁵.

En el caso que nos ocupa, el paciente consulta en forma muy precoz, apenas 30 minutos después de iniciados los síntomas, y el traslado se realiza en forma rápida, con una duración de 25 minutos, por lo que creemos que la mejor estrategia es realizar los tratamientos que actualmente están avalados por las guías de la práctica clínica, efectuando la angioplastia primaria del vaso culpable con el tratamiento adyuvante en base a antiagregantes y anticoagulantes con eficacia demostrada. De hecho, estudios realizados plantean el protocolo prehospitalario cuando el tiempo de traslado se prevé que va a exceder los 20 a 30 minutos², y el mayor beneficio se da en pacientes con 3 a 8 horas de evolución de los síntomas previo a la reperfusión⁴.

No obstante, actualmente está en curso un ensayo clínico randomizado, Effect of Remote Ischaemic Conditioning on Clinical Outcomes in ST-segment Elevation Myocardial Infarction in Patients Under going Primary Percutaneous Coronary Inter vention (CONDI2/ERIC-PPCI), con 5.413 pacientes enrolados, del que se espera tener los resultados en diciembre de este año, teniendo como end points primarios mortalidad cardíaca y hospitalización por falla cardíaca. Quizá este nuevo estudio pueda cambiar la conducta al respecto en estos casos⁶.