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Introducción
Las enfermedades cardiovasculares siguen siendo la principal causa de muerte en el mundo a pesar de los avances en su diagnóstico y tratamiento. Un porcentaje significativo de la población continúa teniendo eventos cardiovasculares aun con un control adecuado de los factores de riesgo y un tratamiento apropiado, lo que sugeriría la presencia de otros factores de riesgo, no tradicionales, que podrían contribuir al riesgo cardiovascular1.
La lipoproteína (a) (Lp(a)) es una lipoproteína plasmática que consiste en una partícula de lipoproteína de baja densidad (LDL, low density lipoprotein) rica en colesterol, más una molécula de apolipoproteína B100 (apo B100) y una proteína adicional, la apolipoproteína (a), unidas mediante un enlace disulfuro. Es un conocido factor de riesgo independiente de enfermedad cardiovascular (ECV)1,2 y estenosis valvular aórtica calcificada1,3. La determinación de sus niveles plasmáticos en pacientes de riesgo intermedio mejora la predicción de ECV cuando se agrega a la evaluación mediante las escalas de riesgo clásicas, como SCORE y Framing ham4.
A pesar de que su papel como factor de riesgo cardiovascular es conocido, y de que existen poblaciones específicas en las que su determinación está formalmente indicada, es poco utilizada en la práctica. Una de las razones posibles es que aún no existe evidencia de alguna intervención terapéutica efectiva que normalice sus niveles y que consecuentemente demuestre una disminución del riesgo5. De hecho, ninguna de las guías de práctica clínica actuales recomienda su tratamiento específico6,7, si bien esto podría cambiar en los próximos años con el desarrollo de tratamientos emergentes que se encuentran en fase de estudio. Aun así, su deter minación tiene consecuencias clínicas en poblaciones selec cionadas.
Esta revisión tiene como objetivo ilustrar a los cardiólogos en la utilidad de la titulación de Lp(a) en la práctica clínica diaria, revisando aspectos moleculares, sus indicaciones, implicancias clínicas y las alternativas terapéuticas disponibles.
Estructura y metabolismo
La estructura de la Lp(a) es similar al LDL en cuanto a su tamaño, composición lipídica y la presencia de apo B100. La principal diferencia estructural entre ambas es que la Lp(a) tiene una segunda proteína, llamada apolipoproteína (a) (apo(a)), que se une a la apo B100 mediante un puente disulfuro5. La partícula de Lp(a) contiene apo(a) y apo B100 en una proporción molar de 1:18.
Al determinar la secuencia de nucleótidos que codifican el gen de apo(a) se comprobó una importante homología de hasta 70% con el gen del plasminógeno5, una de las proteínas del sistema fibrinolítico que actúa como zimógeno de la plasmina8. En consecuencia, la estructura de la apo(a) tiene una gran similitud con la del plasminógeno. Este último consta de cinco dominios proteicos, llamados kringles (KI a KV), y un dominio de proteasa, que le permite la interacción con otras proteínas. La apo(a) no contiene los KI a KIII del plasminógeno, contiene 10 subtipos de KIV (1-10), una copia del KV y un dominio de proteasa inactiva. Todos los subtipos del KIV están presentes en una copia, a excepción del KIV tipo 2 que se encuentra repetido entre 3 y más de 40 veces1,8. El número de copias del KIV tipo 2, que está determinado genéticamente, establece el tamaño de la isoforma de apo(a)9. La concentración de Lp(a) tiene una relación inversa con el tamaño de la isoforma de apo(a) en la mayoría de las poblaciones, lo que significa que a mayor tamaño de apo(a), menores concentraciones plasmáticas de Lp(a) y viceversa5,8.
La apo(a) se sintetiza principalmente en el hígado5,8 y es su presencia lo que determina las diferencias en densidad y movilidad electroforética que existen entre LDL y Lp(a). A pesar de las similitudes estructurales entre Lp(a) y LDL, su síntesis y metabolismo son totalmente independientes5.
Los mecanismos subyacentes al catabolismo de la Lp(a) no están completamente determinados. Varios estudios han demostrado que la Lp(a) se une a receptores de LDL específicos, aunque con menor afinidad5,8. Su captación y depuración plasmática están mediadas por la apo(a) y ocurren principalmente en el hígado, desempeñando los riñones un papel menor8.
Fisiopatología
A pesar de los múltiples mecanismos fisiopatológicos propuestos, el rol de la Lp(a) en el desarrollo y la progresión de la ECV sigue siendo investigado8.
Se ha comprobado que las partículas de Lp(a) y apo(a) se depositan en la capa íntima de las arterias y también en injertos venosos de pacientes revascularizados, y que su ingreso a la pared depende de la concentración de Lp(a) en el plasma, del tamaño de sus partículas, de la presión arterial y de la permeabilidad arterial8.
La presencia de apo(a) le confiere a la Lp(a) algunas propiedades distintivas. Por un lado, su similitud estructural con el plasminógeno, ya mencionada, hace que compitan por los sitios de unión del plasminógeno, lo que interfiere en la fibrinólisis8. A su vez, la Lp(a) es más aterogénica que el LDL1, ya que al oxidarse se une con mayor facilidad a los macrófagos, promoviendo la formación de células espumosas y acúmulo de colesterol en las placas ateroscleróticas8. También promueve la aterosclerosis a través del reclutamiento de células inflamatorias o a través de la unión de fosfolípidos oxidados1,10. Estas propiedades protrombóticas y proaterogénicas de la Lp(a) tienen influencia directa en el desarrollo, progresión y evolución de las ECV a través de múltiples mecanismos, que se resumen en la (tabla 1) (modificada de 8).
Tabla 1: Mecanismos protrombóticos, proinflamatorios y proaterogénicos asociados a la lipoproteína (a).
La lipoproteína (a) como factor de riesgo cardiovascular
La Lp(a) elevada es una de las principales dislipemias hereditarias en pacientes con enfermedad coronaria (EC) prematura8. Se conoce desde hace años como factor de riesgo de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, enfermedad arterial periférica y estenosis valvular aórtica. Sin embargo, su rol en la práctica clínica se encuentra subestimado1.
Estudios epidemiológicos, genéticos (de randomización mendeliana y GWAS genome-wide association study) y metaanálisis han mostrado de manera concluyente que los niveles elevados de Lp(a) se asocian a un mayor riesgo de ECV1,2,11,12.
El estudio multicéntrico PROCARDIS (Precocious Coronary Artery Disease) Consortium, publicado por Clarke y colaboradores11, analizó la asociación genética en 3.145 casos con EC y 3.352 controles. Se utilizó un chip de genes con más de 48.000 polimorfismos de nucleótidos simples (SNP, single-nucleotide polymorphisms) en 2.100 genes relacionados con ECV. Se identificaron tres regiones cromosómicas asociadas a un mayor riesgo de EC. De estas, la que codifica el gen LPA fue la que demostró la asociación más fuerte con EC. Las variantes rs10455872 y rs3798220 de este gen se asociaron de manera independiente a un mayor riesgo de EC, con un odds ratio de 1,70 (IC 95%, 1,49-1,95) para la primera variante y de 1,92 (IC 95%, 1,48-2,49) para la segunda. Ambas variantes asociaron una concentración plasmática elevada de Lp(a), un número reducido de copias en el gen LPA (que determina el número de repeticiones de KIV tipo 2) y un tamaño de Lp(a) pequeño.
En un metaanálisis de CardiogramPlus4CD Consortium se analizaron 63.746 casos con EC y 130.681 controles. Se combinaron datos de estudios genéticos a gran escala con el fin de identificar variantes de riesgo para EC e infarto de miocardio, encontrándose 15 nuevos alelos de riesgo relevantes. Con éstos se llega a un total de 46 loci de susceptibilidad para EC, de los cuales 12 muestran una asociación importante con la concentración de lípidos en sangre, sobre todo con colesterol-LDL, señalando al gen LPA como uno de los factores de riesgo monogénico más fuerte13).
El estudio The Emerging Risk Factors Collaboration analizó datos de 126.634 individuos de 36 cohortes prospectivas, entre los años 1970 y 2009, encontrando un aumento del riesgo de eventos coronarios de 16% por cada desvío estándar de aumento de los valores de Lp(a)14. La asociación entre niveles de Lp(a) y riesgo de EC es continua; luego de ajustar dicha asociación con otros factores de riesgo, ésta se modificó modestamente, lo que reafirma a la Lp(a) como un factor de riesgo independiente. A su vez, el riesgo es mayor cuanto mayores sean los niveles de Lp(a), mostrando una relación cur vilínea.
En The Copenhagen City Heart Study el riesgo de infarto de miocardio se vio aumentado entre 1,6 y 2,6 veces para valores de Lp(a) entre 30-76 mg/dl (que corresponden a percentiles 67-90) y >117 mg/dl (>percentil 95), respectivamente, en comparación con individuos con concentraciones plasmáticas de Lp(a) menores a 5 mg/dl12. También en individuos con hipercolesterolemia familiar (HF) se observa un aumento aun mayor del riesgo en aquellos con niveles de Lp(a) >50 mg/dl, cuando se los compara con individuos con HF y niveles de Lp(a) <50 mg/dl15.
Los estudios genéticos evidencian un riesgo más potente y lineal de la Lp(a) para ECV11,12, que el observado en estudios clínicos que muestran una relación más curvilínea(14). La importancia de los resultados obtenidos de estudios genéticos es que reflejan el efecto de la exposición prolongada a niveles elevados de Lp(a), con menos factores de confusión que los observados habitualmente en los estudios clínicos1. De todos modos, los datos publicados son consistentes en cuanto a la evidencia de que la Lp(a) es un factor de riesgo independiente de ECV1,11,12,14.
Lipoproteína (a) y estenosis valvular aórtica
También en estudios genéticos se encontró una fuerte asociación entre la calcificación valvular aórtica y la estenosis valvular aórtica, con la Lp(a)2. Un estudio prospectivo realizado con dos cohortes de pacientes (total 77.680 individuos) y con un seguimiento de hasta 20 años, encontró que los niveles plasmáticos elevados de Lp(a) y los SNP ya descritos en el gen LPA (rs10455872, rs3798220, número de copias de KIV tipo 2) se asociaron con un riesgo mayor de estenosis valvular aórtica y concluyen que niveles > 90 mg/dl predicen un riesgo tres veces mayor3. Asimismo, en otro estudio prospectivo de 220 individuos con estenosis aórtica leve a moderada preexistente, los niveles elevados de Lp(a) se asociaron a una tasa mayor de progresión de la estenosis16.
Lipoproteína (a) en la práctica clínica
En la prevención primaria de las ECV, el peso de la evidencia científica ha consolidado el paradigma del riesgo cardiovascular global.
La Lp(a) elevada es un factor de riesgo que reclasifica a los individuos en un nivel de riesgo superior al determinado por los scores; por otro lado, determina la necesidad de una evaluación de riesgo vas cular precoz.
¿Qué valores de lipoproteína (a) se consideran elevados?
Existe una asociación continua e independiente entre la concentración de Lp(a) y el riesgo de desarrollo de ECV14. Esto determina que no haya consenso en cuanto al punto de corte, considerando algunos autores valores superiores a 50 mg/dl10 y otros superiores a 30 mg/dl17.
¿Para qué se deben pesquisar los niveles de lipoproteína (a)?
Como ya se analizó, la Lp(a) es un factor de riesgo genéticamente determinado, independiente1,8, y la presencia de niveles elevados es indicación de una conducta terapéutica de mayor intensidad en la reducción del colesterol-LDL7. Dado el patrón de transmisión, autosómico dominante, los descendientes con Lp(a) elevada pueden beneficiarse de una estrategia precoz de prevención primaria intensa18,19. A su vez, en determinados casos los niveles altos de Lp(a) pueden tener indicación de tratamiento con aspirina.
¿En quiénes se deben pesquisar los niveles plasmáticos de lipoproteína (a)?
Población general
Se estima que el 20% de la población presenta valores de Lp(a) elevados14.
Algunos expertos20 recomiendan su determinación rutinaria, para una detección precoz y optimización de estrategias de prevención primaria tanto en el individuo como en sus familiares. Además, los valores de Lp(a) extremadamente elevados (>180 mg/dl) tienen un riesgo de tres a cuatro veces superior que la población general de desarrollar EC. Esta tasa es similar a la observada en pacientes con diagnóstico de HF heterocigota.
De todos modos, dada la ausencia de estudios clínicos que evidencien una asociación directa entre la reducción de Lp(a) y la reducción de eventos cardiovasculares, la mayoría de las guías no recomiendan la determinación rutinaria, universal de Lp(a), sino en las situaciones analizadas en la (tabla 2)7,17,21.
Antecedentes familiares que justifican su determinación18,19
Se debe realizar la determinación de los niveles plasmáticos de Lp(a) en todos los familiares de un individuo con antecedente de Lp(a) elevada o enfermedad vascular aterotrombótica precoz.
Los pacientes con HF son de alto riesgo cardiovascular, y los niveles de Lp(a) elevados son indicación de una mayor intensidad en las medidas terapéuticas7).
En pacientes con HF heterocigota bajo tratamiento con estatinas se ha demostrado que valores de Lp(a) elevados, >30 mg/dl, son predictores de progresión del score de calcio, siendo el mismo un excelente marcador de la carga total del riesgo cardiovascular22.
Pacientes entre 40 y 75 años en evaluación de riesgo cardiovascular
Dentro de este rango de edades se recomienda efectuar la estimación del riesgo de ECV a diez años. En los pacientes con riesgo límite (entre bajo e intermedio) y en los de riesgo intermedio de desarrollo de ECV, se recomienda su reclasificación determinando los niveles de Lp(a) a los efectos de guiar la intensidad de las medidas de prevención primaria7,17,23.
Pacientes con enfermedad cardiovascular establecida
La Lp(a) acelera la progresión de la calcificación de las lesiones vasculares ateroscleróticas, por lo que se recomienda su determinación en casos de enfermedad vascular aterotrombótica precoz, coronaria o arterial periférica12, y cuando se presentan nuevos eventos de la enfermedad aterotrombótica a pesar de tratamiento óptimo con hipolipemiantes. Diversos estudios han demostrado el impacto pronóstico de la Lp(a) en el desarrollo de eventos vasculares adversos en pacientes con EC aguda o crónica24,25).
También los niveles plasmáticos elevados de Lp(a) se han relacionado fuertemente con estenosis valvular aórtica precoz. Por ejemplo, en los estudios de Copenhague se observó un riesgo incrementado de estenosis valvular aórtica progresivo concordante con el aumento de los sucesivos percentiles de los niveles de Lp(a)3.
¿Se debería reiterar la determinación de lipoproteína (a) en el tiempo?
Los niveles de Lp(a) en plasma son estables, dado que están en un 90% determinados genéticamente, asociados al gen LPA, siendo mínimo el impacto de la dieta y de los factores ambientales, por lo que no es necesaria su reiteración en el tiempo. La fluctuación de los niveles no es significativa en cada individuo26).
De todos modos, el desarrollo de nuevos fármacos que han demostrado descenso significativo de los valores de hasta un 80% de los niveles basales podrían, en el caso de la generalización de su uso, modificar esta recomendación (tabla 3)10,17.
Tratamiento
La base del tratamiento farmacológico en la prevención primaria y secundaria de la enfermedad aterosclerótica vascular se encuentra centrada en las estatinas y la reducción de LDL. Ante valores elevados de Lp(a) se debería considerar una mayor intensidad del tratamiento con estatinas en cada nivel de riesgo. Al descender el LDL disminuyen los riesgos causados por Lp(a), ya que ésta es transportada por la partícula de LDL y provoca daño unida a la misma. Los eventos adversos vasculares provocados por la Lp(a) se atenúan hasta hacerse no significativos cuando se asocian a valores de LDL < 70 mg/dl en pacientes bajo trata miento con estatinas27.
Los inhibidores de la proprotein convertase subtilisin kexin 9 (PCSK9) han demostrado lograr reducir la Lp(a) en un 30%28,29. Se recomiendan en pacientes con HF y Lp(a) elevada que no logran el objetivo de LDL óptimo establecido (recomendación IIa)7.
La niacina logra un descenso significativo de los niveles de Lp(a) de hasta 38%, pero no se ha demostrado que este descenso tenga impacto en el riesgo de desarrollar ECV, por lo que su papel en el tratamiento de la Lp(a) elevada no está bien establecido30).
Los oligonucleótidos antisentido son drogas que actúan inhibiendo la transcripción del gen de la Lp(a), logrando descender los niveles de Lp(a) hasta en un 90%. Si bien los resultados iniciales son prometedores, aún no hay recomendaciones sobre su uso en la práctica clínica8. Se beneficiarían sobre todo aquellos con Lp(a) muy elevada; en estos pacientes, la reducción de 100 mg/dl de Lp(a) permitiría reducir hasta en un 40% el riesgo de eventos vas culares.
La lipoprotein-aféresis remueve en forma extracorpórea las lipoproteínas plasmáticas reduciendo la Lp(a) en un 50%, si bien algunos estudios han demostrado resultados positivos en cuanto a reducción de eventos cardiovasculares, el pequeño número de pacientes estudiado no permite establecer una recomendación firme al respecto31,32) .
El papel del ácido acetilsalicílico
Las propiedades protrombóticas de la Lp(a) explicarían el beneficio del ácido acetilsalicílico (AAS) en determinados pacientes con Lp(a) elevada. En el estudio Women’s Health Study, las portadoras de una variante de apo(a) tenían valores elevados de Lp(a), duplicando el riesgo de ECV, y se beneficiaron del uso de AAS33.
El AAS podría reducir los niveles de Lp(a) actuando sobre la transcripción del gen LPA, independientemente de la ciclooxigenasa34.
De acuerdo a las últimas recomendaciones sobre el uso de AAS en prevención primaria, se podría considerar en pacientes entre 40 y 70 años con alto riesgo cardiovascular y con bajo riesgo de sangrado (indicación clase IIb)23. La presencia de Lp(a) elevada favorece la indicación de AAS.
Conclusión
La Lp(a) elevada es una de las principales dislipemias hereditarias en pacientes con EC precoz, por sus propiedades protrombóticas y proaterogénicas. Constituye un factor causal de desarrollo de ECV.
Se sugieren pautas sobre el uso de la Lp(a) en el consultorio en lo que respecta a su determinación y a las medidas terapéuticas recomendadas.
