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Importancia del tema
El tratamiento con estatinas es una de las piezas clave para el manejo del riesgo cardiovascular (RCV) y la mayoría de las dislipemias. Además de reducir el colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), presentan beneficios adicionales como su efecto antioxidante y antiinflamatorio, logrando estabilizar las placas de ateroma, reduciendo su vulnerabilidad.
La intolerancia a las estatinas es señalada como una limitante para el uso de estas drogas1. Es citada como la principal causa de discontinuación del tratamiento (más del 60% de los casos) con el consecuente aumento de la morbimortalidad cardiovascular2.
La discontinuación de las estatinas por cualquier razón, luego de un infarto de miocardio (IM), se asocia a un incremento de la mortalidad cardiovascular de cuatro a siete veces, comparada con los casos que mantienen el tratamiento3.
En un estudio retrospectivo publicado en 2017, que analiza a los usuarios de Medicare luego de un IM, se demostró que, tras una media de siete años de seguimiento, la población con intolerancia a estatinas presentó una mayor incidencia acumulada de IM recurrente y de enfermedad coronaria, al compararla con el grupo de pacientes con alta adherencia al tratamiento. La diferencia fue estadísticamente significativa, con tasas de incidencia de 30,1% vs 41,1% (p <0,001) para IM, y 43,8% vs 62,5% para enfermedad coronaria (p <0,001). No existió diferencia estadísticamente significativa para mortalidad por cualquier causa4.
A pesar de la sólida evidencia científica sobre los beneficios de las estatinas, la tasa de discontinuación continúa siendo elevada, próxima a 50% luego de un año del evento, aun en pacientes con enfermedad cardiovascular (ECV) ateromatosa establecida5).
Por esta razón, resulta clave realizar un diagnóstico adecuado de intolerancia a estatinas, estableciendo claros criterios de definición y tratamiento, incluyendo nuevos abordajes terapéuticos.
Revisión del tema
Dado que la gran mayoría de los pacientes catalogados como intolerantes a las estatinas toleran dosis menores, o administradas en días alternos u otra estatina, se prefiere el término efectos adversos (EAs) en lugar de intolerancia a las estatinas6.
Se destaca que del universo de pacientes con indicación de estatinas, se sospecha intolerancia en 20% a 30%. Sin embargo, luego de realizar una adecuada historia clínica, con prueba de suspensión y reinicio del fármaco, la intolerancia solo se confirma en 5% a 6% de los pacientes que las reciben (figura 1).
Figura 1: Sospecha de intolerancia a estatinas versus intolerancia verificada. Modificado de Mancini y col7.
Analizar de forma objetiva que los síntomas referidos se encuentran asociados al uso de estatinas y no son debidos a otras causas, evita privar del beneficio de estas drogas sobre la morbimortalidad.
Definiciones
Intolerancia a estatinas: se define como la incapacidad de tolerar estatinas, en su mayoría asociada a síntomas musculares. Características requeridas para su diagnóstico7,8:
- Incapacidad de tolerar al menos dos estatinas: una a la menor dosis posible, y otra en días alternos. Si tolera alguno de estos esquemas terapéuticos, luego se titulará progresivamente la dosis de la estatina tolerada hasta alcanzar la dosis máxima para cada caso individual.
- Relación temporal del inicio de los síntomas, con el comienzo del tratamiento con estatinas.
- Reversibilidad de los síntomas una vez suspendido el tratamiento.
- Reproducibilidad de los síntomas ante el reinicio de estatinas.
- Exclusión de otras causas como responsables de los síntomas: hipotiroidismo, patología intercurrente, interacciones medicamentosas, cambio en el patrón habitual de actividad u otra enfermedad muscular subyacente.
Las guías de la National Lipid Association de 2014 la definen como la incapacidad de recibir al menos dos estatinas, una de ellas a la menor dosis y otra en días alternos, ya sea por síntomas o alteraciones de laboratorio, que se relacionan temporalmente con el tratamiento y son reversibles con su discontinuación9.
Intolerancia completa a estatinas: el paciente no tolera ninguna estatina, aun en dosis de baja intensidad o en días alternos.
Intolerancia incompleta a estatinas: el paciente tolera al menos una estatina a pesar de no ser la dosis recomendada.
Dosis máximas toleradas de estatinas: hay un grupo variado de pacientes que no toleran las dosis recomendadas para la estatina que reciben, no logrando alcanzar dosis moderadas o altas indicadas en pacientes con alto o muy alto RCV y, como consecuencia, tampoco las metas de C-LDL.
Resistencia a estatinas: este término hace referencia a pacientes que reciben estatinas sin presentar EAs y muestran gran dificultad en reducir los niveles de C-LDL. No se relaciona con la tolerancia a las estatinas10.
Efecto nocebo: ante la indicación de estatinas, corresponde que el clínico señale con claridad los beneficios de esta intervención terapéutica (lo cual mejora la adherencia), así como los posibles EAs. En muchos casos, tratar de educar al paciente en estos aspectos, sumado a mitos colectivos y propaganda en internet en contra del uso de estos fármacos, puede sembrar en el paciente la idea de que cualquier síntoma tras el inicio de estatinas pueda ser adjudicado a la droga y promueva la interrupción del tratamiento.
Esta expectativa negativa acerca de que el tratamiento producirá EAs es llamada efecto nocebo10.
Cómo evitar los efectos adversos asociados a estatinas
Previo al inicio de estatinas, deberían realizarse rutinariamente algunas preguntas dirigidas a evitar la aparición de EAs (tabla 1) y reconocer factores predisponentes (tabla 2).
Efectos adversos asociados a estatinas
Los más frecuentes son:
• Síntomas musculares: SAMS (Statin associated muscle symptoms).
• Injuria hepática.
• Diabetes incidental.
• Trastornos cognitivos/memoria.
Síntomas musculares asociados al uso de estatinas
Definir la probabilidad de que los síntomas-signos correspondan a SAMS
Son los EAs más frecuentes. En muchos casos ocurren en pacientes con dolores músculo-esqueléticos de otra causa, aun en ausencia de estatinas.
Para establecer la probabilidad de que los síntomas correspondan realmente a SAMS, se han creado scores clínicos que permiten una aproximación más objetiva al problema.
Para obtener esta probabilidad se consideran:
- Distribución del dolor.
- Patrón temporal de la aparición de los síntomas respecto al inicio de las estatinas.
- Patrón temporal de la mejoría clínica luego de la discontinuación de las estatinas.
- Patrón temporal de reaparición de los síntomas luego de su reinicio.
Considerando todos estos aspectos se establece un puntaje final que cataloga a las mialgias como: probable, posible o improbablemente asociadas a estatinas (tabla 3).
Tabla 3: Índice clínico para establecer la probabilidad de síntomas musculares asociados a estatinas. Modificado de Rosenson RS y col1.
Los SAMS comprometen típicamente grandes grupos musculares de forma proximal y simétrica, comienzan habitualmente durante las cuatro primeras semanas del inicio de las estatinas, desaparecen a las dos semanas de suspendido el tratamiento, y se reinstalan antes de las cuatro semanas de su reinicio1).
Ocurren más frecuentemente cuando se utilizan estatinas a dosis de alta intensidad y de tipo lipofílicas. Las estatinas hidrofílicas, como rosuvastatina y pravastatina, parecen determinar menos intolerancia, dada su menor penetración en el músculo11).
Catalogar adecuadamente el tipo de SAMS
El espectro de SAMS es muy variado, con presentaciones clínicas que van desde simple sensibilidad muscular o pesadez a mialgias severas con o sin elevación de niveles plasmáticos de creatinkinasa (CK).
Las guías de la National Lipid Association1, al igual que las canadienses7, sugieren una categorización del SAMS de acuerdo al tipo de síntoma y valores plasmáticos de CK y mioglobina (tabla 4).
La presentación más frecuente son las mialgias con CK normal, sin embargo, se debe tener presente el resto de las variedades clínicas.
Para establecer la relación cronológica entre el inicio de los síntomas y del tratamiento se recomienda contar con CK previa y repetir en la evolución si aparecen síntomas.
Conducta terapéutica
Los SAMS pueden cursar con CK normal o elevada. En los casos de CK normal o ante CK con elevación entre cinco y diez veces el valor límite normal (VLN), se suspenden transitoriamente las estatinas, se realiza seguimiento con nueva CK a las 6-12 semanas, y si se normalizaron los valores, se reinicia la misma estatina a una menor dosis u otra estatina en días alternos. Prevalece la importancia de intentar reiniciar estatinas por sus beneficios sobre el RCV. Si el paciente recibía rosuvastatina, se plantea cambiar a atorvastatina y viceversa. Otra opción es iniciar una de las drogas a menor dosis, o prescribirla en días alternos. En la mayoría de los casos esta estrategia permite una tolerancia parcial. En cada caso se debe individualizar si es suficiente para lograr el objetivo de C-LDL planteado. De acuerdo a esto, puede ser necesario asociar otros hipolipemiantes.
Solo en los casos en los que se ha sospechado o confirmado rabdomiolisis, con CK mayor a diez veces el VLN, se considera no reiniciar estatinas dado que el balance riesgo/beneficio no es claro7. En la (figura 2) se presenta un algoritmo de acción frente a la intolerancia a estatinas.
Figura 2: Algoritmo para el manejo de la intolerancia a las estatinas. Modificado de Mancini y col7. Otras estatinas (simvastatina 40 mg, lovastatina 80 mg, fluvastatina 80 mg) tal vez sean toleradas por el paciente, pero por su menor potencia y eficacia en tratamiento intermitente no son habitualmente consideradas para el manejo de la intolerancia a estatinas. C-LDL: lipoproteínas de baja densidad; PCSK9: proteína convertasa de subtilisina/kexina tipo 9; HFHo: hipercolesterolemia familiar homocigota; LP: lipoproteínas.
Asociación con ezetimibe
Es la primera opción dada su excelente tolerancia y bajo costo, a lo cual se suma una reducción adicional próxima a 20% del C-LDL. El dato más relevante surge del estudio IMPROVE-IT12. En este trabajo se randomizaron más de 18.000 pacientes mayores de 50 años con alto RCV, que habían presentado un síndrome coronario agudo en los diez días previos. A una rama se le asignó simvastatina 40 mg/día más ezetimibe 10 mg/día, y a la otra simvastatina 40 mg/día más placebo. Este estudio fue el primero en demostrar que un hipolipemiante diferente de las estatinas lograba no solo reducir C-LDL, sino también eventos cardiovasculares mayores. La reducción de IM y accidente cerebrovascular (ACV) isquémico fue de 17% (p=0,002) y 21% (p=0,008), respectivamente. La mortalidad cardiovascular o por todas las causas no se redujo.
Asociación con niacina o resinas de intercambio iónico
No existe evidencia disponible que evalúe la seguridad, eficacia o tolerancia de niacina en pacientes con intolerancia a las estatinas. Cuando su dosis máxima es tolerada, puede descender el C-LDL hasta 20%.
Con resinas de intercambio iónico se observan resultados similares cuando son toleradas.
Por esta causa, si bien se presentan en el algoritmo, su uso es excepcional.
Asociación con inhibidores de la PCSK9 (proprotein convertase subtilisin kexin 9)
Cuando con las máximas dosis toleradas de estatinas, con o sin asociación a ezetimibe, no se alcanzan los objetivos terapéuticos de C-LDL, esta nueva familia de drogas se convierte en una alternativa eficaz para lograr una reducción del C-LDL, así como de eventos cardiovasculares.
Estos anticuerpos monoclonales se unen a la proprotein convertase subtilisin kexin 9 (PCSK9), permitiendo que el receptor de LDL (R-LDL) no sea degradado en el lisosoma y pueda realizar un clearance adecuado de las lipoproteínas ricas en ApoB. Logran reducciones de hasta 70% de los niveles plasmáticos de C-LDL. Es más, al obtener el C-LDL por fórmula de Friedewald, se obtienen resultados negativos de C-LDL que no se han asociado a efectos adversos hasta la actualidad.
Hasta el momento dos grandes estudios avalan el beneficio en eventos cardiovasculares: ODYSSEY con alirocumab (Praluent)13 y FOURIER con evolocumab (Repatha)14, como se profundizará en el artículo específico referido a estos fármacos.
A modo de resumen, en el estudio ODYSSEY el evento primario, mortalidad cardiovascular, IM no fatal, ACV isquémico no fatal u hospitalización por angina inestable, se redujo 15% (p < 0,001) en la rama de alirocumab.
En el estudio FOURIER el objetivo primario mostró también una reducción de 15% en la rama evolocumab (p < 0,001).
Si bien se ha observado un incremento de SAMS en pacientes con déficit de vitamina D o coenzima Q10, no existe evidencia de que el suplemento de las mismas logre prevenir estos EAs15 .
Injuria hepática
La injuria hepática es señalada como causa frecuente de interrupción del tratamiento con estatinas. Sin embargo, la presencia de un movimiento de transaminasas hepáticas, alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST), es esperable y no es relevante desde el punto de vista clínico, en ausencia de hiperbilirrubinemia o disfunción hepática. Ocurre de forma temporal retornando a niveles basales en dos a cuatro semanas16) .
La persistencia de la elevación más de tres veces del VLN se observa en menos del 1% de los pacientes tratados y es dosis dependiente, ocurriendo en menos de 0,5% cuando la dosis de estatinas es moderada, y en 1% cuando se utilizan dosis de alta intensidad.
La insuficiencia hepática presenta la misma incidencia en personas con o sin tratamiento con estatinas. La injuria hepática severa es idiosincrática y poco frecuente; ocurre solo en 1/1.000.000 de personas, mientras que el uso de estatinas previene 33% de eventos cardiovasculares mayores. A pesar de esta evidencia, aún existe un 10% a 30% de pacientes que no reciben estatinas por temor a la hepatotoxicidad15) .
Se recomienda realizar transaminasas hepáticas previo al inicio del tratamiento y al momento del primer seguimiento (cuatro a seis semanas). Luego, solo si existe sospecha clínica de toxicidad.
Las estatinas son seguras en hepatopatías crónicas compensadas como en la esteatosis hepática no alcohólica, hepatitis crónica y cirrosis biliar primaria. En el caso de la esteatosis hepática que cursa con transaminasas elevadas, el uso de estatinas es seguro y están indicadas por el RCV. Aún es un punto de controversia si las estatinas pueden mejorar la esteatosis hepática.
En la (figura 3) se esquematiza el modelo de actuación canadiense ante el aumento de transaminasas hepáticas bajo el uso de estatinas.
Figura 3: Orientación para la actuación clínica ante la elevación de transaminasas hepáticas. Modificado de Mancini y col7. *O antes si corresponde clínicamente. VLN: valor límite normal.
Diabetes incidental: aparición de nuevos casos de diabetes
Existe asociación entre el uso de estatinas e incremento de la incidencia de diabetes, estimado en 9% a 27%. El riesgo es mayor con dosis altas y parece ser un efecto de clase de las estatinas. Es mínimo si el paciente no presenta factores de riesgo para el desarrollo de diabetes, y se incrementa significativamente cuando dos o más de ellos están presentes17,18).
En pacientes tratados con dosis de alta intensidad, el riesgo de diabetes incidental aumentó solo en los que presentaban previamente alteración en la regulación de la glucosa.
El tratamiento con estatinas es una pieza clave para el manejo del RCV alto o muy alto que presentan las personas con diabetes. La evidencia disponible no permite aseverar que las estatinas deterioran el control glucémico, y ningún estudio randomizado ha investigado específicamente este punto. Sin embargo, algunos estudios pequeños han demostrado un leve incremento de la hemoglobina glicosilada (HbA1c) en diabéticos tratados con estatinas de alta intensidad versus control19).
El metaanálisis de Sattar20 incluye más de 90.000 pacientes en 13 estudios clínicos. De ellos, solo dos, JUPITER17) y PROSPER21, mostraron asociación positiva con nuevos casos de diabetes. En el estudio Cholesterol Treatment Trialists (CTT)22 se describe que es necesario tratar con estatinas a 255 pacientes durante cuatro años para que se produzca un caso de diabetes incidental. Durante este mismo período se logran evitar 5,4 eventos cardiovasculares mayores18.
Se concluye que el beneficio sobre el RCV excede con creces el riesgo de desarrollo de diabetes incidental, por lo que no debería condicionar la decisión terapéutica.
Trastornos cognitivos/memoria
Varios estudios de casos y un estudio controlado y randomizado sugieren una asociación entre el uso de estatinas y deterioro cognitivo23. En pacientes bajo tratamiento con estatinas puede existir deterioro cognitivo leve o demencia de otra causa, que son más frecuentes en mayores de 65 años. Se plantea que 0,1% de los pacientes con estatinas instalarán deterioro cognitivo. El beneficio de las estatinas sobre el RCV, supera ampliamente este riesgo. De todas formas, si existe una relación temporal de los síntomas cognitivos con el inicio de estatinas, se recomienda suspender transitoriamente el tratamiento y realizar estudios que permitan objetivar la cognición previo a reiniciar estatinas. Se requiere evidencia más robusta para establecer si la asociación entre estatinas y deterioro cognitivo tiene carácter de causa efecto.
Conclusiones
Las estatinas son una de las drogas más ampliamente indicadas para el manejo de las dislipemias y el RCV. Han demostrado ser las más eficaces en reducir el C-LDL y los eventos cardiovasculares mayores.
Si bien son habitualmente bien toleradas, en un porcentaje próximo a 20% se plantea intolerancia. Sin embargo, tan solo 5%-6% del total de pacientes que las reciben son realmente intolerantes. Los EAs más comunes se asocian a SAMS, injuria hepática, diabetes incidental o deterioro cognitivo.
Es de rigor considerar el riesgo de EAs previo al inicio del tratamiento. Cuando ocurren, los clínicos deben determinar de forma objetiva si son adjudicables al uso de estas drogas, previo a decidir su suspensión.
En la mayoría de los casos el paciente logra tolerar dosis menores u otra estatina en días alternos. De esta forma se evita privar del beneficio de las estatinas a un porcentaje no menor de pacientes. En todos los casos y de no existir contraindicaciones, el beneficio de las estatinas en la reducción del RCV supera ampliamente los riesgos. Ante una intolerancia parcial o total se recomienda asociar otros hipolipemiantes (ezetimibe +/- inhibidores de PCSK9), fármacos con los que no solo se logra reducir el C-LDL, sino también el RCV de forma eficaz de acuerdo a la nueva evidencia.
