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Introducción
La papilomatosis respiratoria recurrente (PRR) es una enfermedad infrecuente, causada por el virus del papiloma humano (VPH), principalmente los tipos 6 y 111,2).
Se caracteriza por la aparición de lesiones papilomatosas en cualquier sector del tracto aerodigestivo1.
Típicamente está restringido a la laringe, pero ocasionalmente se vuelve más agresivo, resultando en persistencia o recurrencia, involucrando nasofaringe, árbol traqueobronquial y más raramente parénquima pulmonar1.
Su prevalencia se estima en 4 casos cada 100.000 niños1.
La forma de transmisión más frecuente en los niños es la vertical durante el embarazo o el parto1,2.
El llanto débil o la disfonía son los síntomas de presentación principales y se caracterizan por ser persistentes y progresivos3. Otros síntomas son el ronquido, apneas del sueño, tos crónica, infecciones respiratorias recurrentes, disfagia y retraso del crecimiento3.
Aunque no existe un tratamiento curativo, la extirpación quirúrgica sigue siendo el pilar fundamental para garantizar el funcionamiento de la vía aérea y mantener la calidad de la fonación1,4.
El objetivo de esta publicación es presentar un caso clínico poco frecuente en pediatría, que se presenta inicialmente con sintomatología inespecífica.
Caso clínico
Varón de 6 años, sin patología perinatal, con antecedentes personales de sibilancias recurrentes hasta los 2 años de vida que no requirieron internación y desnutrición de un año de evolución con estancamiento ponderal, sin afectación de la talla. Núcleo familiar formado por hermano de 4 años sano y madre con patología de cuello de útero (lesión premaligna).
Presenta un cuadro de dos meses de evolución dado por falta de aire, ruido respiratorio y ronquido durante el sueño. En la evolución presenta cuadro respiratorio dado por tos, rinorrea, sin fiebre, agregando posteriormente tendencia al sueño, por lo que consulta en emergencia. Allí se constata paciente polipneico, tiraje alto y bajo, regular entrada de aire bilateral con estertores secos en ambos tiempos. Se realiza tratamiento sintomático con oxígeno y broncodilatadores. Se solicita radiografía de tórax, observándose elementos de hiperinsuflación, y gasometría venosa que muestra una acidosis respiratoria descompensada con hipercapnia severa (pH 7.2, pCO2 94, HCO3 37, BE 0.5). Se decide traslado al hospital de referencia para completar valoración. Durante el traslado, peoría del estado clínico con aumento del síndrome funcional respiratorio y saturación de oxígeno con máscara de flujo libre de 94%, por lo que se decide ingreso a cuidados intensivos, donde se realiza intubación orotraqueal con asistencia ventilatoria mecánica (AVM). Gasometría de control a las dos horas posteriores a la intubación, evidencia mejoría parcial de la hipercapnia. Permanece en AVM por 24 horas, luego ventilación no invasiva durante 48 horas y posteriormente ventilando espontáneamente al aire, con buena dinámica ventilatoria. Se descarta patología infecciosa y afectación del sistema nervioso central (punción lumbar y resonancia nuclear magnética normal). Dada la estabilidad clínica, pasa a sala de pediatría para completar valoración. Al ingreso se constata paciente con tiraje supraesternal y estridor inspiratorio, por momentos bifásico, por lo que se realiza interconsulta con otorrinolaringólogo, quien realiza laringoscopía detectando papilomas a nivel laríngeo y traqueal, este último obstruyendo la luz en 80% (Figura 1) y (Figura 2), las puntas de flecha señalan los papilomas.
Se solicita tomografía de cuello y tórax con reconstrucción tridimensional que muestra lesión groseramente redondeada de aproximadamente 9 por 4 mm en el sector basal de la epiglotis por cara laríngea; imagen protruyente vegetante de 10 por 7 mm asentada en la pared posterior y lateral derecha de la tráquea a unos 27 mm de la epiglotis, y otra lesión ligeramente elevada de 3 mm aproximadamente a unos 15 mm de la carina (Figura 3), se señalan con flechas las alteraciones descritas.
Se realiza resección de éstas en forma coordinada. Se instila bevacizumab y aciclovir intralesional, sin incidentes, retrocediendo posteriormente la sintomatología. Se recibe resultado de anatomía patológica que informa papilomas, elementos de efecto citopático viral, biología molecular genotipo 11. Se indica vacuna VPH, previo consentimiento informado. Se inició bevacizumab intravenoso cada cuatro semanas (seis dosis en total) y propranolol vía oral como tratamiento adyuvante. Gasometría venosa previa al alta normal. Endoscopía de la vía aérea al mes normal.
Discusión
La PRR es una enfermedad rara causada por el VPH; virus ADN de la familia Papilomaviridae1. Los tipos 6 y 11 son responsables de más del 90% de los casos de PRR1,5,6. El tipo 11 se asocia a enfermedad más agresiva con obstrucción aérea que requiere procedimientos quirúrgicos y terapia médica, y a veces traqueotomía para mantener la permeabilidad de la vía aérea1.
La infección en niños ocurre más a menudo en el nacimiento durante el pasaje a través del canal de parto de madres contaminadas1. La transmisión ocurre antes del parto, a través de la placenta, en 12% de los casos1.
Las lesiones afectan principalmente a la laringe. El compromiso de la tráquea y de los bronquios, presente en 8% y 3% de los casos de PRR, respectivamente, ocurre por lo general en conjunción con afectación laríngea. La extensión al parénquima pulmonar se evidencia en menos de 1%1,5.
Típicamente los pacientes con papilomatosis laríngea se manifiestan con disfonía y estridor, que suele ser inspiratorio5. La voz suele describirse como ronca o débil y varía poco a lo largo del día3. En ocasiones aparece disnea, que suele ser progresiva, pero puede descompensarse rápidamente en el curso de una infección de la vía aérea superior3.
La presentación clínica de la papilomatosis traqueal es inespecífica5. Los síntomas incluyen tos crónica, disnea, estridor bifásico, infecciones respiratorias recurrentes o hemoptisis5. Esta enfermedad tiene un curso clínico impredecible y tendencia a la recurrencia5. La mayoría de los casos son agresivos, requieren múltiples tratamientos quirúrgicos y terapia médica1,7.
El método ideal para el diagnóstico es la endoscopía de la vía aérea, la cual permite visualizar directamente las lesiones, recolecta muestras de biopsia para el diagnóstico histopatológico y tipificación viral y además es terapéutica, dado que permite la resección de las lesiones1,6.
Debe solicitarse una tomografía computada de tórax para identificar el compromiso pulmonar, principalmente cuando se observa extensión traqueal o bronquial de los papilomas3,8.
El diagnóstico de certeza lo proporciona la biopsia, que permite el estudio histopatológico de la lesión y tipificación viral3.
El objetivo del tratamiento es reducir la carga viral, disminuir la extensión de la enfermedad, permitir una vía aérea permeable, mejorar la calidad de la voz e incrementar el intervalo de tratamiento entre cirugías6,9. No hay un tratamiento curativo definitivo, pero la resección quirúrgica de los papilomas es segura y efectiva, aunque la posibilidad de recurrencia es elevada1,6,9.
Alrededor de 20% de los pacientes con PRR requieren tratamiento médico adyuvante adicionalmente a la cirugía, lo cual contribuye a controlar la enfermedad de manera más efectiva1. Estas terapias ganaron terreno en la práctica médica como un intento de minimizar las recurrencias, sus complicaciones, y reducir o eliminar la necesidad de una cirugía futura10. Sin embargo, existen controversias sobre la efectividad de estos tratamientos, dado que no contamos con ensayos clínicos controlados por ser una patología poco frecuente3.
Las terapias adyuvantes se indican cuando se precisan más de cuatro intervenciones al año, existe compromiso extralaríngeo o crecimiento rápido, con obstrucción respiratoria y en menores de 2 años1,3,6.
La mayoría de los tratamientos médicos actúan en la inmunomodulación y en la inhibición de la replicación y proliferación del VPH1.
El tratamiento adyuvante incluye terapias locales y sistémicas, tales como antivirales (cidofovir, aciclovir), interferón, bevacizumab y vacuna contra el VPH5.
En el caso clínico presentado se utilizó bevacizumab intralesional y luego intravenoso como tratamiento adyuvante, ya que nuestro paciente presentaba un compromiso extralaríngeo (papiloma traqueal). Este es un anticuerpo monoclonal contra el factor de crecimiento endotelial vascular que funcionaría como un inhibidor de la angiogénesis y obstaculizaría el crecimiento de papilomas5,11. El bevacizumab sistémico puede representar una estrategia prometedora en el tratamiento de PRR con diseminación traqueal y broncopulmonar4.
Además, se realizó tratamiento con aciclovir intravenoso. El mecanismo de acción de los compuestos antivirales es predominantemente la inhibición de la síntesis de ácido nucleico viral. La actividad de aciclovir es dependiente de la presencia de timidina quinasa, una enzima que se sabe que no es codificada por el virus del papiloma. Sin embargo, el aciclovir fue encontrado eficaz en algunos casos12.
El propranolol también se ha propuesto como terapia adyuvante y fue utilizado en nuestro paciente. Si bien la calidad de la evidencia con respecto a este fármaco es escasa, ya que no hay estudios controlados que avalen su eficacia13, dicho fármaco tiene efecto en el factor de crecimiento vascular tumoral14. El mecanismo de acción del propranolol en las lesiones de los virus del papiloma humano se ha propuesto de dos maneras: una forma de reducción de la lesión rápida, que depende de un receptor adrenérgico beta 2, donde el flujo de sangre se reduce por la disminución del diámetro de los vasos alimentadores. La segunda teoría de la disminución sostenida del crecimiento es la regulación del factor de crecimiento endotelial, donde tiene un efecto negativo en la angiogénesis tumoral e induce apoptosis celular por activación del receptor adrenérgico beta 214.
Existen otras terapias adyuvantes como opción de tratamiento médico.
Aunque históricamente el interferón era la terapia adyuvante más común, actualmente el cidofovir intralesional es el más utilizado4.
El cidofovir es un nucleósido monofosfato con actividad contra virus ADN15. Actualmente es el antiviral más utilizado en el tratamiento médico adyuvante1. Reduce de manera importante la recurrencia de la papilomatosis laríngea, mejora la calidad de vida del paciente, disminuyendo en forma importante la necesidad de procedimientos quirúrgicos15.
Actualmente tres vacunas están aprobadas para la prevención de la infección por VPH del tracto anogenital: la vacuna bivalente Cervarix®, la vacuna tetravalente Gardasil® y la vacuna nueve valente Gardasil9® (no disponible en Uruguay)13. Las dos últimas están aprobadas para hombres y mujeres de 9 a 26 años de edad, aunque en algunos casos puede administrarse antes de los 9 años16. Para la papilomatosis respiratoria se recomienda la vacuna VPH tetravalente, previo consentimiento informado16. Se administra en tres dosis, en un esquema de 0-2-6 meses16. Numerosos estudios clínicos han demostrado la seguridad y efectividad de la vacuna VPH tetravalente en pacientes ginecológicos, y aunque esta vacuna no cura una infección por VPH existente, se ha demostrado que induce una fuerte reacción inmune, con producción de altos títulos de anticuerpos neutralizantes, lo que reduciría la tasa de recurrencia, disminuyendo el número de procedimientos quirúrgicos y el intervalo interquirúrgico17,18.
Concluimos que es necesario mantenerse alertas ante síntomas respiratorios recurrentes o progresivos. El diagnóstico y tratamiento de la papilomatosis respiratoria constituyen un desafío debido a su manifestación clínica inespecífica y naturaleza recurrente.
