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Introducción
Los agonistas beta2 selectivos como el salbutamol, debido a su eficacia broncodilatadora, representan el tratamiento de rescate de primera línea de las exacerbaciones del asma1.
La vía inhalatoria es la de elección debido a la rapidez de acción y a la escasa biodisponibilidad sistémica, por lo que constituye una forma de administración segura con escasas reacciones adversas a medicamentos (RAM)1.
En la práctica clínica, con las dosis habitualmente recomendadas, es posible observar cefalea, taquicardia y temblor. Se trata de RAM frecuentes, leves y autolimitadas2).
RAM cardiovasculares, respiratorias o metabólicas severas suelen observarse en sobredosis, administración en nebulización continua o por vía intravenosa, especialmente en el tratamiento de pacientes con crisis asmáticas graves2,3.
Es importante considerar que, al igual que lo que sucede con otros fármacos, la respuesta a los agonistas beta2 selectivos es heterogénea y existe variabilidad individual. Esta se vincula con características propias del paciente y de su enfermedad, además de con la dosis y forma de administración. Se ha comunicado la posibilidad de desarrollar acidosis metabólica con hiperlactacidemia con la administración de estos fármacos en algunos pacientes, con el riesgo de malinterpretar esta RAM con un empeoramiento de la enfermedad4.
A continuación, se describen dos casos de niños asmáticos que presentaron RAM metabólicas a salbutamol inhalatorio y requirieron ingreso a Unidad de Terapia Intensiva (UTI). El objetivo es revisar este tipo de reacciones y los factores asociados a su aparición, así como plantear estrategias para minimizar el riesgo.
Caso clínico 1
Niña de 8 años, asmática persistente, con antecedente de acidosis láctica durante una exacerbación asmática. Instala 4 días previos al ingreso crisis asmática. En domicilio recibe salbutamol inhalado, se desconoce la dosis. Ante la persistencia de la sintomatología consulta en centro de salud, se administra oxígeno (O2) con máscara con reservorio 5 l/min, prednisona 60 mg v/o, salbutamol nebulizado 5 mg cada 20 min durante una hora (dosis total 15 mg) y bromuro de ipratropio con inhalador de dosis medida (IDM) 6 puff cada 20 min por una hora (dosis total 360 (g). Ante la peoría se traslada al servicio de emergencia con salbutamol en nebulización continua (5 mg). Al arribo lúcida, bien hidratada, habla entrecortada. Palidez cutánea, frecuencia cardíaca (FC) 150 cpm, tiempo de recoloración (TR) menor a 2” y presión arterial (PA) 100/80mmHg. Frecuencia respiratoria (FR) 50 cpm, tiraje alto y bajo, saturación de oxígeno (SatO2) 87% con cánula nasal (CN) 1 l/min. A la auscultación, sibilancias difusas bilaterales. Pediatric Asthma Score (PAS) 14 puntos. Con diagnóstico de crisis asmática severa se indica O2 con máscara de flujo libre, nebulización continua con salbutamol 15 gotas (3,75 mg), hidrocortisona intravenosa 400 mg, sulfato de Mg 1.750 mg y suero fisiológico (SF) 500 ml en 30 min. Al no mejorar, se inicia oxígeno de alto flujo (OAF) 70 l/min, 70% de FiO2 y se administra aminofilina i/v, dosis carga 160 mg, con mantenimiento 19 mg/h. Ante la persistencia de la insuficiencia respiratoria (IR) ingresa a UTI. La radiografía de tórax mostró hiperinsuflación e infiltrado bilateral difuso, silueta cardiopericárdica en gota. En la (Tabla 1) se muestra la evolución clínica y gasométrica. El ionograma mostró: Na+ 139 mEq/l, K* 2,9 mEq/l, Cl- 101 mEq/l, Ca++ 1,17 mmol/Ll. Glicemia 3,07 g/l. Cetonemia negativa. Agrega excitación psicomotriz, alucinaciones y temblores distales ante el hallazgo de acidosis metabólica con hiperlactasidemia, hipokalemia e hiperglicemia se plantea RAM a salbutamol.
Se realiza carga de suero fisiológico (SF), conexión a continuous positive airway pressure (CPAP) durante 48 horas, corrección de acidosis con suero bicarbonatado 1/6 M y se suspende el salbutamol. Se mantiene aminofilina, corticoterapia e inicia ampicilina-sulbactam y claritromicina.
Con buena evolución pasa a cuidados moderados. Dado que persistía con elementos canaliculares obstructivos, se reinstala salbutamol IDM 200 µg cada 6 horas, con buena tolerancia. Se otorga alta domiciliaria a los 3 días.
Caso clínico 2
Varón de 4 años, asmático persistente. Instala 5 días previos al ingreso crisis asmática. En domicilio recibe salbutamol inhalatorio (se desconoce la dosis), sin mejoría. En el centro de salud se realizan series de salbutamol nebulizado durante 2 horas, se desconocen las dosis. Persiste con fatiga y se constata SatO2 90% VEA. Se inicia oxigenoterapia con CN 2 l/min, corticoterapia vía oral y se traslada al servicio de emergencia. Ingresa con regular estado general, FC 100 cpm, FR 32 rpm, TR instantáneo y SatO2 95% con CN 2 l/min. Tiraje alto y bajo, espiración prolongada con mala entrada de aire bilateral, subcrepitantes bilaterales y sibilancias inspiratorias. PAS 10 puntos, se plantea crisis asmática moderada.
Se realiza nebulización continua con salbutamol 20 gotas (5 mg), bromuro de ipratropio 20 gotas (250 (g) y dos pulsos intravenosos de sulfato de Mg (se desconoce la dosis). Presenta mejoría parcial de la dificultad respiratoria, agrega vómitos y taquicardia de 126 cpm.
En la (Tabla 2) se muestra la evolución clínica, metabólica y gasométrica. Glicemia 4,96 g/l, ionograma Na+ 134 mEq/l, K+ 3,7 mEq/l, Cl- 97,3 mEq/l, Ca++ 1,19 mmol/l. Azoemia y creatininemia normales. Hemoglobina 12,6 g/dl, leucocitos 6.400/mm³, neutrófilos 86,6%, plaquetas 173.000/mm³. Procalcitonina 1,10 ng/ml. Proteína C reactiva 37,2 mg/l. Electrocardiograma y creatina-fosfocinasa normales.
Ante el hallazgo de hiperglicemia, acidosis metabólica con hiperlactasidemia, taquicardia e hipoxemia mantenidas ingresa a UTI, donde se realiza carga de SF, conexión a CPAP durante 48 horas, salbutamol nebulizado 10 gotas (2,5 mg) cada 6 horas, bromuro de ipratropio nebulizado 20 gotas (250 (g) cada 6 horas, aminofilina intravenosa (0,8 mg/kg/h) e hidrocortisona. Permanece 3 días con buena evolución, pasando luego a sala de cuidados moderados. Presenta hipopotasemia leve 3,2 mEq/l, que se corrige. Buena evolución posterior, se otorga alta a domicilio.
Discusión
Los dos casos clínicos descriptos muestran ejemplos de niños asmáticos que requieren de la administración de salbutamol inhalatorio para el tratamiento de rescate. Se debe recordar que los beta2 agonistas inhalatorios son los fármacos de elección para el manejo inicial de la crisis asmática, debido a su rápido y potente efecto broncodilatador dosis dependiente. Sin embargo, en la práctica clínica las RAM -especialmente cefalea, temblor y taquicardia- son frecuentes y están relacionadas con la dosis administrada, el mecanismo de acción y la vía de administración (son especialmente frecuentes cuando se administra por otras vías como la intravenosa)5,6. Se ha descrito también que cuando se administra especialmente en nebulización puede causar hipoxemia transitoria, sobre todo en niños pequeños (menores de 18 meses), por lo cual se recomienda la administración de oxigenoterapia de forma suplementaria. En caso de sobredosis, puede producir además hiperactividad y efectos metabólicos, como hipokalemia, hiperglucemia y acidosis láctica. Estos efectos, también predecibles en función de su mecanismo de acción, deben considerarse en la evaluación y tratamiento de pacientes asmáticos, ya que pueden complicar su manejo y exigen monitorización y eventual suspensión y sustitución por otros tipos de tratamiento7,8.
Recientemente, la Food and Drug Administration (FDA) advierte sobre los efectos potencialmente graves asociados a beta2 agonistas de acción prolongada, fundamentalmente en niños de entre 4-11 años. Se revisa, a propósito de esto, el desarrollo de tolerancia a este medicamento, los mecanismos implicados en las RAM y el rol de los polimorfismos en estos receptores en esta respuesta farmacológica8-10.
En la (Tabla 3) se resumen las RAM y efectos tóxicos del salbutamol8.
Tabla 3: Principales reacciones adversas y efectos de intoxicación del salbutamol en los diferentes sistemas.
En los dos casos analizados se observaron efectos iónicos (hipokalemia) y metabólicos potencialmente graves (hiperglicemia, acidosis láctica). Estos efectos se observaron tras recibir dosis acumulativas de salbutamol inhalatorio en diferentes ámbitos de atención: domicilio, prehospitalaria y hospitalaria. Es probable que, al tratarse de pacientes con broncobstrucción severa en los diferentes momentos asistenciales, no se haya considerado el tratamiento previo. Se destaca que es necesario registrar de modo adecuado la pauta posológica que se utilizó en cada nivel de atención, para evitar el reinicio del tratamiento como si no hubiera recibido otras dosis. Este constituye un factor de riesgo frecuente que puede llevar a sobredosis con efectos metabólicos severos y que podría estar implicado en estos casos.
Asimismo, es relevante educar a la familia en el manejo inicial de la crisis asmática en domicilio con un adecuado uso de la técnica inhalatoria y con pautas posológicas claras.
En adultos se han comunicado casos de acidosis láctica en el tratamiento de crisis asmáticas graves; sin embargo, en niños las publicaciones son escasas3,11. La prevalencia de este fenómeno en niños es desconocida y es probable que se trate de un problema infradiagnosticado.
Es posible que la hipokalemia tenga una causa multifactorial, ya que ambos pacientes recibieron concomitantemente salbutamol, corticoides y aminofilina, lo que aumenta el riesgo de esta disionía.
La acidosis láctica es un trastorno grave del metabolismo intermediario, potencialmente letal. El lactato, producto final del metabolismo anaerobio, resulta de la fermentación del ácido pirúvico. La fisiopatología durante las crisis asmáticas es incierta, y se atribuye a hipoxia, aumento de trabajo respiratorio y un eventual compromiso hemodinámico. Asimismo, los beta2 adrenérgicos provocan aumento del ácido láctico: inducen glucogenólisis y lipólisis, inhiben directamente la piruvato deshidrogenasa. La acidosis láctica ocasiona hiperventilación y sensación de disnea, lo que puede interpretarse como falta de respuesta al tratamiento y causar que se incremente la dosis de broncodilatador a administrar3,12,13).
El primer caso presentó además excitación psicomotriz, alucinaciones y temblores distales, que, aunque pueden estar relacionados con los efectos centrales del salbutamol, también pueden vincularse a los efectos estimulantes de los otros fármacos recibidos, así como a la hipoxemia4.
La prevención de estos efectos requiere que se preste especial atención a las máximas dosis recomendadas por vía inhalatoria y, en caso de necesidad, al empleo de fármacos de segunda línea en forma precoz cuando la respuesta no es suficiente. Las guías mencionan que la terapia de oxígeno controlada o titulada proporciona mejores resultados clínicos que la terapia de oxígeno al 100% de alto flujo. La oxigenoterapia por cánula nasal a alto flujo se aplica en sala de cuidados moderados y en el Departamento de Emergencia Pediátrica (DEP) con buenos resultados, con lo que se ha extendido su uso al tratamiento de soporte de la crisis asmática moderada-severa junto con los fármacos incluidos en el protocolo de tratamiento14).
Se debe incluir en estos casos la monitorización de las RAM con ionograma, glucemia, gasometría y medición del ácido láctico, ya que varios de estos efectos pueden ocurrir en dosis terapéuticas o tóxicas.
Finalmente, el caso 1 presentaba antecedentes de acidosis láctica durante el tratamiento de una crisis asmática, lo que representó un desafío terapéutico, ya que podrían existir mecanismos intrínsecos, como polimorfismos en los receptores adrenérgicos 2 agonistas, que explicarían la aparición de la acidosis láctica constatada en las dos internaciones del caso 18,11.
En suma, el asma es la enfermedad crónica pulmonar más prevalente de la infancia, y el salbutamol tiene un rol protagónico en el control de las exacerbaciones, por lo que es frecuente su uso.
Las RAM y efectos tóxicos de este fármaco pueden confundirse con los causados por la propia enfermedad, por lo que puede usarse el fármaco de modo excesivo. Es necesario analizar las dosis acumuladas durante toda la intervención terapéutica. Debe conocerse el perfil posológico utilizado así como las dosis máximas y caracterizar los posibles efectos secundarios en los pacientes para usar de manera racional y segura este medicamento.
La notificación de todas las RAM al sistema nacional de fármacovigilancia contribuye al conocimiento de su epidemiología y al desarrollo de estrategias para la gestión de los riesgos.
