Trombofilia y embarazo

Dímeros D (DD) o antígeno D

Dra. Cecilia Guillermo

Dra. Graciela Pedreira

El antígeno D-dímero es un marcador de la degradación de la fibrina que se forma por la acción secuencial de 3 enzimas: la trombina, el factor XIIIa y la plasmina. La utilidad clínica de la determinación de los D-dímeros ha sido establecida en múltiples situaciones, especialmente para la exclusión de ETEV ^(1,2).

Los ensayos comerciales actuales, miden un epítope de los productos de degradación de la fibrina-FXIIIa por diferentes métodos. Todos usan anticuerpos monoclonales que detectan éste epítope luego de la acción del FXIIIa sobre la fibrina, y no los productos de degradación del fibrinógeno o de la fibrina previamente a la exposición del F XIIIa ^(1,3).

Se han comparado el desempeño de múltiples ensayos para la detección de D-dímeros y su rol potencial en el diagnóstico de ETEV. ELISA, ensayos de fluorescencia, ELISA en microplaca y los ensayos turbidimétricos automatizados cuantitativos tienen más alta sensibilidad que la aglutinación de sangre entera (95% contra 85%) pero muy baja especificidad (50% vs 70%) ^(1,3).

De ahí que la mayor utilidad de la detección de D-dímeros en la ETEV sea por su alto valor predictivo negativo especialmente en población de bajo riesgo para ETEV.

La naturaleza del D-dímero como antígeno y su comportamiento en los diferentes ensayos hacen que sea necesario una adecuada utilización e interpretación de los resultados en el contexto clínico del paciente, y que desde el laboratorio se establezcan los valores de corte para cada población en estudio, de tal manera que la decisión clínica sea la más apropiada ^(1,3).

En el embarazo se agrega además el hecho de que numerosos marcadores de activación de los sistemas de coagulación y fibrinólisis, entre ellos los D-Dímeros, se encuentran aumentados, indicando una activación de la trombina y de la fibrinólisis luego de la fibrinoformación. A esto se agrega la necesidad imperiosa de establecer valores de corte de acuerdo a edad gestacional y para cada técnica utilizada, con el objetivo de establecer niveles de decisión terapéutica ^(4,5).

En este contexto surge la hipótesis de que la determinación de D-dímeros durante la gestación pudiera ser de utilidad en el diagnóstico y predicción de ETEV, complicaciones del embarazo y monitorización del tratamiento antitrombótico. Sin embargo, el hecho de que el embarazo normal de mujeres sanas, se acompañe de aumento progresivo de los D-dímeros, empaña la utilidad clínica de este ensayo ⁽⁴⁾.

Esta hipótesis fue desarrollada en nuestro país, por la Dra. Ana María Otero quien en su trabajo “D-dímeros ELISA en el control biológico de los tratamientos con heparina de bajo peso molecular del embarazo” ⁽⁶⁾, plantea 2 objetivos primarios: “a) Mostrar los valores esperados de D-dímeros Elisa en los tres trimestres del embarazo de pacientes que siendo tratadas con HBPM por diferentes causas de trombofilia, cursaron su gestación sin complicaciones atribuibles a la misma, obteniendo como producto final un recién nacido vivo y b) Mostrar la sensibilidad de los mismos para advertir la aparición de complicaciones obstétricas que pueden aparecer aun bajo tratamiento con las dosis comúnmente empleadas de HBPM.”

En cuanto a las características de la población, para el primer objetivo se incluyeron 113 pacientes con trombofilia documentada y malos antecedentes obstétricos que cursaron un nuevo embarazo bajo tratamiento con HBPM sin complicaciones y con recién nacido vivo. Para el segundo objetivo se presentan como ejemplo cuatro pacientes con SAFE y pérdida recurrente de embarazo que cursando un nuevo embarazo con HBPM mostraron una elevación inesperada de los D-dímeros coincidiendo con la aparición de complicaciones obstétricas.

A partir de los estudios realizados, concluye: de esta manera podemos obtener algunas conclusiones y hacer algunas sugerencias:

1. Los D-dímeros ELISA aumentan progresivamente durante todo el embarazo en estas pacientes como sucede en un embarazo normal.

2. La duplicación del valor de los D-dímeros de un mes a otro es sugestiva de una activación excesiva de la coagulación, que deberá valorarse en conjunto con el obstetra. Si en esa valoración no se demuestran complicaciones se pasará a una vigilancia clínica más cercana.

3. La triplicación del valor de los D-dímeros en 30 días es una indicación de aumentar la dosis de HBPM, realizar control de crecimiento fetal y circulación feto placentaria en conjunto con el obstetra.”

En base a esta recomendación de experto (Nivel de evidencia 3-4, C), se puso en práctica en nuestro país el control de las gestaciones complicadas con Trombofilia y tratadas con HBPM, con D-dímeros cuantitativos en forma periódica y modificándose la dosis de HBPM de acuerdo a las sugerencias surgidas en este trabajo.

Sin embargo a nivel internacional esta no es una práctica difundida.

En el trabajo de Yacizugliu y col. “The Role of Uterine Artery Doppler and Maternal Serum D-dimer Levels in Prediction of Preterm Labor”, estos autores concluyen que los niveles de D-dímeros en el plasma materno y el Doppler de las arterias uterinas, serían 2 parámetros promisorios como predictores de parto prematuro, pero estas conclusiones deberían ser respaldadas por estudios prospectivos más amplios, antes de realizar una recomendación formal sobre su uso clínico ⁽⁷⁾.

Dada la escasa bibliografía hallada, se consultaron a otros expertos en cuanto al uso de los D-dímeros en este escenario en su práctica diaria y se encontró que los mismos no son utilizados con estos objetivos ⁽⁸⁾ (Nivel de evidencia 4, C).

Serían deseables, y es conocido que se encuentran en marcha, estudios estadísticamente robustos, que respalden la experiencia adquirida durante años en nuestro país y evidencien la utilidad de los D-dímeros en las gestaciones complicadas con Trombofilia.

Otro aspecto que dificulta el uso práctico de los D-dímeros en el embarazo, es la necesidad de establecer valores de referencia para cada trimestre, valores de corte para cada patología, y cada técnica utilizada, y cada población de usuarias.

En este sentido, contamos con algunas publicaciones que tratan este punto.

Otero y cols. ⁽⁶⁾ establece para pacientes con trombofilia documentada y malos antecedentes obstétricos que cursaron un nuevo embarazo bajo tratamiento con HBPM sin complicaciones y con recién nacido vivo, los siguientes valores de referencia:

Kline y cols. ⁽⁹⁾, establece los siguientes valores de referencia en 50 embarazadas sin trombofilia cursando gestaciones normales, utilizando quimioluminiscencia en la determinación de DD.

Finalmente, en el trabajo de Kovac y col, se establecen valores de corte para predecir ETEV durante el embarazo ⁽⁵⁾ en una población de 89 embarazadas sanas y 12 con sospecha de ETEV. Para la determinación de D-dímero, se utilizó D-dimer testing HemosIl D-dimer HS (IL), test rápido automatizado cuantitativo por inmunoaglutinación basado en latex (valor de ref 230 ng/mL).

Los valores propuestos fueron 286 para el primer trimestre, 457 para el segundo y 644 ng/mL para el tercero.

Conclusiones: por lo tanto, no se encuentra hasta el momento actual, en la bibliografía revisada evidencia suficiente para recomendar la utilización de los D-dímeros en el seguimiento de pacientes embarazadas portadoras de trombofilia con gestaciones complicadas, ni para la toma de decisiones terapéuticas basadas en su determinación ^(1,4) (4C).

Palabras clave: Embarazo; Trombofilia.

Keywords: Pregnancy; Thrombophilia.

 

Bibliografía

1. Adam SS, Key NS, Greenberg CS. D-dimer antigen: current concepts and future prospects. Blood. 2009 Mar 26;113(13):2878-87.

2. Philbrick JT, Heim S. The D-Dimer Test for Deep Venous Thrombosis: Gold Standards and Bias in Negative Predictive Value. Clin Chem. 2003 Apr; 49(4):570-4.

3. D-Dimer PLUS. Dade Behring. Mayo 2003. [acceso 24 de mayo2010]. Disponible en: www.dadebehring.com.

4. Eichinger S. D-Dimer Testing in Pregnancy. Pathophysiol Haemost Thromb 2003/2004; 33: 327-329.

5. Kovac M, Mikovic Z, Rakicevic L, Srzentic S, Mandic V, Djordjevic V, Radojkovic D, Elezovic I. The use of D-dimer with new cutoff can be useful in diagnosis of venous thromboembolism in pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2010 Jan; 148(1):27-30.

6. Otero AM, Lens D, Pons E, Pou Ferrari R, Attarian D, Motta N. D-dímeros ELISA en el control biológico de los tratamientos con heparina de bajo peso molecular del embarazo. Rev Med Urug 2006; 22: 52-58.

7. Yacizugliu F, Oran R, Özsoy B, Aygün M, Özyurt ON, Demirbafl R, Çebi Z. The Role of Uterine Artery Doppler and Maternal Serum D-dimer Levels in Prediction of Preterm Labor. Perinatal J 2007; 15(3):99-107.

8. Sarig G, Many A, Gris Christophe J, Middeldorp S, Carp H, De Santis M, Derksen R, Petri M, Ortel T,). Uso de los D-Dímeros. [acceso 21 abril-15 mayo 2010]. Comunicación personal. (*)

9. Kline JA, Williams GW, Hernandez-Nino J. D-Dimer Concentrations in Normal Pregnancy: New Diagnostic Thresholds Are Needed. Clin Chem 2005 May;51(5):825-9

Nota: (*), mails a disposición del lector (hematología@hc.edu.uy)