Revisión

Colitis por Clostridium Difficile

Clostridium Difficile Colitis

 

 

Dra. Dolores Berrutti
Residente de Medicina Intensiva. Facultad de Medicina. UdelaR. Montevideo.

Dr. Gino Limongi
Médico Intensivista. Facultad de Medicina. UdelaR. Montevideo.

Dr. Mario Cancela
Profesor de Cátedra de Medicina Intensiva. Facultad de Medicina. UdelaR. Montevideo.

Recibido: 31/08/11 - Aprobado: 13/03/12

Correspondencia: Dra. Dolores Berrutti Marín, Mail: doloresberrutti@gmail.com

Resumen: Arch Med Interna 2012 - 34(1):17-23

La diarrea es una causa de complicación frecuente en la evolución de los pacientes hospitalizados. La gravedad al ingreso y la estadía prolongada se asocian fuertemente a la misma siendo causa de un aumento de la morbimortalidad de los pacientes afectados. El Clostridium difficile es un hallazgo común estando el mismo asociado en un alto porcentaje a aquellos pacientes que se presentan con una colitis pseudomembranosa. Durante la última década se ha asistido a un aumento en el número de casos, con un cambio en el perfil epidemiológico, presentándose como formas graves y/o mortales en pacientes sin factores de riesgo debido a la aparición de una nueva cepa con características genéticas particulares. El propósito de esta revisión es la actualización del tema en cuanto a esta nueva forma de presentación, etiopatogenia de la misma y tratamiento.

Palabras clave: Diarrea, Clostridium difficile, colitis pseudomembranosa

ABSTRACT: Arch Med Interna 2012 - 34(1):17-23

Diarrhea is a common complication due to the evolution of hospitalized patients. Severity on admission and continued stay are strongly associated with the same being the cause of increased morbidity and mortality of affected patients. Clostridium difficile is a common finding being the same partner in a high percentage of those patients presenting with pseudomembranous colitis. During the last decade has seen an increase in the number of cases, with a change in the epidemiological profile posing as serious and/or death in patients without risk factors due to the emergence of a new strain with particular genetic characteristics. The purpose of this review is to update the theme in this new form of presentation, pathogenesis and treatment thereof.

Keywords: Diarrhea, Clostridium difficile, Pseudomembranous colitis.

 

Como se mencionó anteriormente; según estudios publicados en nuestro medio, el Clostridium difficile fue un hallazgo común, detectando la toxina en 26% de los pacientes ingresados en la UCI, mientras que es causa de entre 15 y 25% de todos los casos de diarrea asociada a antibióticos, con un espectro de gravedad variable ^(1,2). El microorganismo es responsable de 50 a 75% de todos los casos de colitis asociada a antibióticos y de 90 a 100% de los que presentaron colitis pseudomembranosa⁽³⁾.

Si bien la incidencia de la colitis clostridial aumenta en mayores de 65 años, en la última década se ha asistido no sólo a un aumento en el número de casos sino también a un cambio en el perfil epidemiológico de la enfermedad dado por un incremento de su incidencia en poblaciones sin factores de riesgo para la misma, jóvenes sin historia de internación o exposición previa a antibióticos^(4-7).

Durante la segunda mitad de la década de los 90, la incidencia era de 30-40 casos cada 100.000 habitantes, pasando a 50 casos durante el 2000 y triplicando las cifras en el periodo comprendido entre 2003 y 2006⁽⁴⁾.

Este cambio en el perfil epidemiológico y el aumento de las formas graves y/o mortales se asoció a la aparición de una nueva cepa identificada por técnicas de biología molecular, como restricción de endonucleasas, electroforesis en campo pulsado y reacción en cadena de la polimerasa (PCR), refiriéndose en la actualidad a la misma como NAP1/ 027 (North American Pulsed Field tipo 1 y PCR ribotype 027) con características particulares y diferentes a las anteriores cepas y que se detallaría más adelante.

El último brote de Canadá en el año 2003 se observó que la cepa NAP1/ 027, aumentó 4 veces y media la prevalencia de la infección y 5 veces su mortalidad^(4-6).

Existen variadas cepas de Clostridium difficile; en un estudio llevado a cabo en un hospital general del Reino Unido, Sundram y col, 2008 encontraron la presencia del ribotipo 027 en 45% de los casos, mientras que el porcentaje para otros ribotipos como el 106 y 001 fue de 38% y 10% respectivamente mientras que el 6% de los aislamientos pertenecían a ribotipos variados (012, 005, 014, 078, 094). La mortalidad a los 28 días fue más elevada con la cepa 027 en comparación con la cepa 106 (22,7% vs 11%), mientras que la mortalidad temprana, así como los casos severos y el megacolon tóxico también fueron mas frecuentes con esta nueva cepa⁽⁸⁾.

Los antibióticos que inicialmente se asociaron al desarrollo de la misma fueron los beta lactámicos, la clindamicina y las cefalosporinas; estando actualmente también las fluorquinolonas implicadas en su desarrollo, así como en la aparición de infección por cepas más virulentas de Clostridium difficile como lo es el ribotipo 027 mencionado^(2,3,8).

El uso de múltiples planes antibióticos y los tratamientos prolongados con los mismos se consideran factores de riesgo para el desarrollo de la infección, aunque también se ha descrito asociada al uso profiláctico de los mismos^(2,6-8).

Como se comentó previamente, el Center for Disease Control and Prevention (CDC) advirtió un mayor riesgo de infección en poblaciones que nunca antes habían sido consideradas de riesgo, incluyendo jóvenes sanos sin exposición previa a antibióticos u hospitalización. El estrecho contacto de pacientes con la infección fue el único factor de riesgo evidente en estos casos, lo que pone en evidencia la importancia de la propagación directa de persona a persona⁽⁵⁾.

La nutrición enteral y los inhibidores de la bomba de protones han sido citados como factores de riesgo de la infección con resultados contradictorios en diversos estudios, no pudiendo afirmar que los mismos se encuentren asociados de manera significativa con la enfermedad. En el caso del uso de sondas para alimentación se sugiere que la infección se adquiere durante la manipulación de las mismas o por contaminación de las fórmulas administradas^(8-10).

Su forma esporulada es altamente resistente a la desecación, pudiendo sobrevivir durante meses en el medio ambiente, lo cual tiene fuertes implicancias en las medidas de higiene a adoptar frente a la aparición de un caso, como se comentará posteriormente.

Forma parte de la flora colónica normal hasta en el 5% de los adultos sanos, aumentando a un 20-30% en ancianos y hospitalizados aunque la mayoría de estos pacientes permanece asintomáticos a pesar de la colonización^(4,7,10).

Su mecanismo de trasmisión es fecal-oral, teniendo a nivel colónico una proliferación intraluminal con producción de toxinas durante la fase logarítmica de su crecimiento llevando al daño de la mucosa sin invasión de la misma⁽⁵⁾.

Se encontraron 3 factores característicos implicados en los brotes por Clostridium difficile perteneciente a la cepa NAP1 027:

Este último (TcdC) inhibe la transcripción de las toxinas durante la fase temprana del crecimiento exponencial del ciclo bacteriano.

La cepa NAP1/027 transporta una supresión mutacional en el gen inhibidor de TcdC, lo cual asocia un gran incremento en la producción de las toxinas que median la lesión, inflamación e injuria del tejido colónico.

Estas toxinas se unen a las células epiteliales de la superficie intestinal donde son internalizadas y catalizan la glicosilación de las proteínas Rho, conduciendo a la muerte celular. Todas las cepas NAP1/027 aisladas tanto en la década de los 90 como en cepas más recientes portan una mutación del Tcd C ^(4,6,11).

Los mecanismos de resistencia de estos microorganismos involucran:

- Modificaciones en el sitio blanco, al modificar los sitios de unión del antibiótico con las enzimas.

- Mecanismo de extrusión: que ocasiona un aumento del eflujo de la droga hacia el exterior de la bacteria.

- Modificaciones en la pared: caracterizadas por un aumento de la permeabilidad.

La disminución en el uso de fluorquinolonas disminuyó la incidencia de colitis asociada a antibióticos, por lo que la limitación en su uso podría ayudar a contener los brotes causados por NAP1/027 tal como ocurrió con el control de la infección durante un brote previo al disminuir el uso de clindamicina^(4-6,11).

Producción de toxina binaria

Otro factor determinante en la virulencia de la cepa NAP1/027 es la producción de toxina binaria (homóloga a la del C. Perfringens) la cual no se relaciona con la 
patogenicidad de las toxinas A y B. La misma tiene actividad entero-tóxica in vitro, pero su función en la patogenia de la infección no es clara.

Los cuadros graves están caracterizados por la aparición de disfunción orgánica múltiple (DOM), clearence de creatinina < 30 ml/min, colitis pseudomembranosa, megacolon toxico, necesidad de intervención quirúrgica o internación en UCI⁽⁸⁾.

Las formas graves de diarrea, íleo, megacolon tóxico, perforación intestinal y muerte se describen en el 1 a 3% de los casos^(6,12,13).

Algunos estudios reportan que la colitis fulminante se desarrolla en aproximadamente 3 a 8% de los pacientes con una la mortalidad que oscila entre 30 y 90%. Las características clínicas de la misma incluyen hipotensión, shock, estando la diarrea ausente hasta en 20% de estos pacientes a causa del íleo o atonía colónica⁽⁷⁾.

El 0,4 y 3,5% requieren cirugía debido a perforación intestinal, megacolon tóxico o sepsis refractaria⁽¹⁴⁾.

Diagnóstico

Si bien es el patrón de oro para el diagnostico de la enfermedad, tiene como desventajas la dificultad que presenta la realización de cultivo celular, así como la demora en la obtención de resultado (más de 48 horas) pudiendo reservarse este recurso para aquellos casos con una fuerte sospecha clínica y una detección de toxinas negativas.

Últimamente esta técnica, se ha reemplazado por diferentes kits comerciales de ELISA para detectar toxinas A y/o B en deposiciones, que utilizan anticuerpos mono o policlonales antitoxina presentando una sensibilidad promedio de 95% y especificidad de 75-100%.

Se recomiendan utilizar Kits con capacidad de detectar ambas toxinas por el reporte de cepas toxina A-y B+ ^(2,4,5,7,12).

Una prueba negativa frente a una alta sospecha clínica obliga a repetir la prueba o indicar otros estudios (por ej una sigmoidoscopía) ⁽⁵⁾.

Imagenología
        La Tomografía de abdomen (TC) posee una sensibilidad de 70-80% y una especificidad de 50-80% utilizando los siguientes criterios diagnósticos^(12,15,16):

- grasa de pared colónica > 4 mm

- inflamación de la grasa pericolónica

- nodularidad de la pared de colon

- signo del acordeón (se da en 10-20% de las colitis graves: pliegues circulares que se espesan apareciendo como bandas transversales, gruesas que pueden reforzarse como consecuencia de la hiperemia).

Ascitis
        La TC además es útil para establecer la extensión de la enfermedad y tiene utilidad diagnóstica en casos graves cambiando la conducta terapéutica en casos de perforación u otras complicaciones que requieran intervención quirúrgica de urgencia.

Anatomía patológica        
       Los hallazgos anátomo-patológicos de la colitis por Clostridium difficile se basan en una mucosa colónica ulcerada con exudado purulento, pudiendo observarse un patrón de huellas digitales con glándulas llenas de mucus y exudados y pseudomembranas superficiales.

Tratamiento
        A pesar del aumento en la incidencia y gravedad de esta infección en la última década se siguen usando los mismos 2 antibióticos que se usaban en los años 70 siendo los más estudiados a lo largo de los años y aprobados por la FDA: metronidazol y vancomicina^(4,16).

Una revisión de ensayos controlados del tratamiento para la colitis en el año 2000 indicaba que la tasa de fracasos acumulada para el tratamiento con vancomicina y metronidazol era casi la misma.

A partir del año 2000 se notificó una tasa sustancialmente mayor de fracasos en la terapia con metronidazol así como un mayor tiempo de resolución de la diarrea por lo que algunas sociedades profesionales abogaron por la vancomicina como agente de primera línea en pacientes con infección grave para evitar el fracaso y la prolongación del cuadro diarreico, dado que en estos pacientes graves un pequeño incremento en la eficacia del tratamiento podría ser critico (ver Figura 1) ^(4,5,16).

La vancomicina administrado por vía oral tiene una absorción mínima y alcanza una alta concentración en el colon que no varia con el grado de la diarrea del paciente⁽⁷⁾.

La mayoría de las referencias sobre la terapia con vancomicina se refiere a su uso por vía oral o a través de enemas de retención⁽¹⁶⁾.

Un estudio encontró que 3% de las cepas de Clostridium mostraba una resistencia intermedia a la vancomicina pero no existía correlación clínica mientras que otros investigadores no confirmaron estos resultados⁽¹²⁾.

El metronidazol se absorbe en el tracto gastrointestinal presentando un aumento de su concentración en heces para los casos de diarrea mientras que su concentración diminuye a medida que se resuelve la misma, siendo indetectables en los casos de pacientes colonizados asintomáticos^(7,12,14).

Debe evitarse el uso de antiperistálticos y opiáceos dado que la reducción de la peristalsis intestinal conlleva mayor contacto de toxina en la luz gastrointestinal^(16,17).

Actualmente se recomienda el uso de metronidazol como agente de primera línea para el tratamiento de infección dado el menor costo, eficacia similar a la vancomicina, pero fundamentalmente por el riesgo asociado de emergencia de enterococo resistente con el uso de vancomicina.

Uso de vancomicina como agente primera línea en pacientes con infección grave por la mas rápida resolución de síntomas y un menor riesgo de fracaso^{(4,7,12,16,18)}.

En los casos donde existe una colitis grave con íleo o megacolon toxico se recomienda:

• Asociar metronidazol 500 mg i/v cada 6 hora a la vancomicina por sonda nasogástrica o enemas a dosis de 125-250 mg cada 6 horas.

• Eventualmente colectomía subtotal en casos graves o refractarios.

• Inmunoglobulinas.

Recomendaciones basadas en el nivel de evidencia: (12)

- Suspender los antibióticos cuando es posible (grado B).

- Adecuada repleción de líquidos y electrolitos.

- No utilizar agentes inhibidores de la motilidad intestinal.

- Si se requiere un tratamiento específico utilizar:

• metronidazol, 500 mg por vía oral cada 6 a 8 horas durante 7 a 10 días.

• vancomicina oral a dosis de 125 a 250 mg por vía oral cada 6 horas es una alternativa de segunda línea agente (grado A).

- En casos de intolerancia a la vía oral, utilizar metronidazol por vía intravenosa, retomando el tratamiento vía oral lo más rápido posible.

- Vancomicina debe evitarse excepto en pacientes alérgicos al metronidazol, embarazadas, ineficacia o resistencia comprobada al metronidazol.

- En todos los casos, el estricto aislamiento de contacto con el paciente es esencial en el control de la propagación de la enfermedad a otros pacientes (grado A).

Con la solo suspensión de los antibióticos se puede lograr una remisión de los síntomas hasta en el 20-25% de los pacientes en 48-72 horas; sin embargo con el aumento de la incidencia de infecciones graves por Clostridium difficile se recomienda el tratamiento específico, excepto en las formas leves⁽¹⁶⁾.

Nitazoxanida: presenta eficacia in vitro contra el C. difficile, algunos estudios demuestran una eficacia similar al metronidazol.

Dos tercios de la droga administrada vía oral se excreta como metabolito activo a través de las heces.

Rifaximina: mínimamente absorbido por el tracto gastrointestinal después de su administración oral, muestra una eficacia in vitro contra gram-negativos y flora gram-positiva incluídas las bacterias anaerobias y C. difficile si bien los estudios con este fármaco son limitados hasta el momento.

Inmunoglobulinas intravenosas: podría beneficiar a pacientes con enfermedad recurrente, grave o refractaria no disponiéndose actualmente de datos controlados^(7,16,18).

El inicio precoz de los síntomas indica que se trataría de recaídas más que reinfecciones, y no se ha demostrado que la resistencia a los antibióticos desempeñe algún papel en la recurrencia⁽⁷⁾.

La tasa de recurrencia luego de tratamiento con metronidazol y vancomicina es similar (20,2% vs 18,4%) ^(4,5).

La resistencia a la vancomicina en pacientes con reinfección por C.difficile no se ha reportado y la resistencia al metronidazol es rara por lo cual una primera recurrencia de la infección puede tratarse con los mismos antibióticos que en el episodio inicial⁽¹⁶⁾.

Se han descrito algunos factores de riesgo para el desarrollo de recurrencia^(12,20,21)

- Exposición a múltiples tratamientos antibióticos

- Edad mayor a 65 años

- Severidad de la enfermedad subyacente

- Albuminemia < 2,5 g/L.

- Estadía prolongada en hospital y en la UCI.

A partir del hallazgo de anticuerpos contra la toxina A luego de 3 días de la colonización, se ha llegado a la conclusión que la recurrencia es más frecuente en pacientes con pobre respuesta inmune durante la infección inicial^(4,5).

Se ha demostrado que el riesgo de infección aumenta en pacientes que ya han tenido una recidiva: 20% después de episodio inicial, 40% después de la primera recurrencia y 60% después de 2 o mas recurrencias. La causa probable de esto es la selección de pacientes sin protección inmunitaria lo que los hace más vulnerables a los ataques repetidos.

Un nivel superior de anticuerpos antitoxina en el episodio inicial de la colitis por Clostridium se asocia con una disminución en el riesgo de recurrencia^(4,16,20,22).

Recomendaciones en el caso de recurrencia de la enfermedad⁽¹²⁾

- En caso de reincidencia, repetir metronidazol, 500 mg por vía oral cada 6 a 8 horas durante 7 a 10 días, se pueden necesitar tratamiento ms prolongado en caso de una pobre respuesta (grado B).

- Después de una segunda reincidencia, vancomicina oral en una dosis de 125 a 250 mg cada 6 horas (grado B).

- En los casos de recidiva o enfermedad refractaria, se debe considerar el uso de probióticos.

- No hay datos que apoyen el uso asociado de vancomicina y el metronidazol, ni inmunoglobulina inmune, o esteroides.

- En todos los casos, el estricto aislamiento de contacto con el paciente es esencial en el control de la propagación de la enfermedad a otros pacientes (grado A).

Algunos protocolos sugieren el tratamiento en pulsos para los casos de segunda recurrencia y el uso de Rifaximin a partir de tercera recurrencia luego de usar vancomicina (Tabla II).

La prevalencia de las esporas del germen en el medio ambiente es considerablemente mas alta entre los hospitales y servicio de atención sanitaria como pueden ser los residenciales de ancianos teniendo esta población mayor tasa de colonización en comparación con adultos sanos (10-25%; 4-25% y 2-3% respectivamente) ⁽²⁾.

Los portadores asintomáticos de Clostridium difficile presentan un riesgo relativamente bajo de desarrollar colitis por lo que su tratamiento no es recomendable⁽¹²⁾.

Un estudio llevado a cabo por Johnson et al asignaron a 30 portadores asintomáticos de Clostridium difficile aleatoriamente a uno de los tres grupos de tratamiento: vancomicina 125 mg vía oral cada 6 hs, metronidazol 500 mg vía oral cada 12 hs y placebo.

Encontraron que 9 de 10 pacientes que recibieron vancomicina negativizaron los cultivos durante o inmediatamente después del tratamiento en comparación con 3 de 10 pacientes tratados con metronidazol y 2 de 10 pacientes que recibieron placebo.

Sin embargo la descolonización observada fue transitoria y la mayoría de los pacientes presentó una re-colonización en las siguientes semanas⁽⁶⁾.

No se recomienda la búsqueda sistemática de toxina Clostridium difficile en pacientes asintomáticos luego del tratamiento completo de la enfermedad dado que la eliminación de esporas por las heces puede prolongarse luego del mismo⁽¹⁶⁾.

El uso racional de los antibióticos se ha traducido en una disminución en la incidencia de infección por Clostridium⁽¹⁰⁾.

Tanto la desinfección con hipoclorito, el uso de métodos de barreras, fundamentalmente guantes y sobretúnica durante el contacto con el paciente, es decir el aislamiento de contacto y la higiene de manos han demostrado eficacia en interrumpir la trasmisión de enfermedades durante los brotes de Clostridium difficile.

Las medidas de prevención para la trasmisión, deberá prolongarse hasta el alta del caso afectado.

Los agentes de limpieza para el equipamiento de la unidad habitada por el paciente infectado deben incluir agentes con actividad esporicida, siendo los mismos aquellos agentes en base a cloro y desinfectantes en alta concentración con peróxido de hidrógeno^(2,22).

La limpieza de todas las superficies potencialmente contaminadas con hipoclorito al 10% así como el exhaustivo lavado de manos con agua y jabón demostró ser eficaz en la eliminación de las esporas del Clostridium de las manos reduciendo la carga ambiental del Clostridium difficile^(10,22).

El CDC recomienda el uso de sobretúnicas para evitar la contaminación de las prendas de vestir. Los dispositivos reutilizables (termómetros, endoscopios), deben desinfectarse con glutaraldehído o etileno que son esporicidas⁽¹⁰⁾.

Se debe educar al personal de salud y administración hospitalaria acerca de las características clínicas, la transmisión y la epidemiología de dicha infección será fundamental para el control del brote.

La presencia de infección por Clostridium Difficile se asocia a un aumento de la morbimortalidad de los pacientes afectados; la misma puede presentarse como brotes micro epidémicos.

En la última década, esta enfermedad a sido asociada a un aumento en el número de casos así como la gravedad de los mismos vinculado a la aparición de una nueva cepa con modificaciones genéticas que le han conferido un mayor poder toxigénico e invasor.

La aparición de cepas que afectan a pacientes sin los clásicos factores de riesgo para dicha enfermedad ha sido clave para disminuir el umbral de sospecha diagnóstico, tanto para la puesta en marcha del tratamiento precoz de los pacientes involucrados así como para las medidas de aislamiento y desinfección adecuados para evitar la propagación de la enfermedad.

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