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Introducción y Antecedentes
El Carcinoma oral de células escamosas (COCE) es la patología oral maligna de mayor frecuencia, representa del 2 al 3% de todas las neoplasias malignas y hasta el 80-90% de las que asientan en la cavidad bucal 1-8.
El COCE es un tumor sólido maligno, que se origina en el epitelio escamoso estratificado de la mucosa del tracto aerodigestivo superior, se caracteriza por presentar diferentes grados de diferenciación histológica y un elevado potencial invasivo y metastásico 9; su etiología se asocia principalmente a factores de riesgo como el tabaco, alcohol y virus de papiloma humano 16 y 18 (VPH) (10-13).
En 2018 el Global Cancer Observatory (GLOBOCAN) reporta los siguientes datos para Uruguay: en una población de 3.469.551 se registraron 15.101 nuevos casos de cáncer, con una mortalidad de 8.589 y una prevalencia en 5 años de 35.478; según fuentes del Registro Nacional de Cáncer (RNC) y la Organización Mundial de la Salud (OMS) 14.
La situación epidemiológica del Uruguay en relación al cáncer, publicada recientemente por el RNC reporta los siguientes datos a nivel buco-faríngeo para el período 2011-2015 (expresado en tasas ajustadas cada 100.000 habitantes): un total de 1.529 nuevos casos (1.107 hombres y 422 mujeres), localizado con mayor frecuencia en la lengua (378 casos) sin distinción de sitio anatómico lingual, una incidencia de 10.17 y 2.81 para hombres y mujeres respectivamente y mortalidad 6.67 en hombres y 1.21 en mujeres 15.
Morfológicamente el COCE se presenta como una proliferación neoplásica epitelial maligna, conformada por nidos, cordones e islotes que recuerdan en mayor o menor grado al epitelio escamoso de la mucosa de revestimiento de la cual derivan. Actualmente la tipificación histológica del COCE se realiza en base a la clasificación histológica de la OMS y al frente de invasión tumoral; en COCE bien diferenciados, moderadamente diferenciados e indiferenciado 7-8.
El COCE es una neoplasia agresiva con un comportamiento biológico impredecible y un pronóstico desfavorable 16. La agresividad de esta neoplasia maligna se evidencia en que a pesar de las estrategias terapéuticas disponibles en la actualidad, que incluyen su extirpación quirúrgica ya sea en forma exclusiva o en combinación con radioterapia y/o quimioterapia, la tasa de sobrevida y la tasa de recurrencia a los 5 años es deficiente, sobreviviendo solo el 50% de los pacientes diagnosticados y tratados 17-19, situación que se ha mantenido inmodificable en las últimas cinco décadas 20-22. El pronóstico se relaciona a factores como el tamaño tumoral, la presencia de ganglios linfáticos metastásicos, el grado de diferenciación tumoral, la invasión de estructuras adyacentes, la localización y el tratamiento realizado 23-24. El sistema de estadificación TNM del inglés TNM Staging System, donde T significa tumor primario, N ganglios linfáticos regionales y M presencia de metástasis a distancia, es un método universal de estadificación de la enfermedad en el paciente con cáncer, el cual permite la toma de decisiones terapéuticas. Fue actualizado en 2017 para cada topografía, además de identificarse los COCE VPH+ y VPH 25.
El objetivo de este estudio fue determinar el perfil del COCE en el Laboratorio de Anatomía Patológica de la Facultad de Odontología (LAPFO) de la Universidad de la República (UdelaR), en el periodo 1982-2015. Describiendo la distribución de acuerdo a los parámetros clínico-morfológicos (edad, género, localización y grado histopatológico) y determinar la tasa de sobrevida.
Metodología
1- Consideraciones éticas:
El proyecto cuenta con la aprobación del comité de ética de la Facultad de Odontología - UdelaR Montevideo -Uruguay. (Expediente 163/16).
2- Diseño del estudio:
Estudio retrospectivo, transversal y analítico, tipo de muestreo no probabilístico por conveniencia de acuerdo a los criterios de inclusión y exclusión propuestos para el trabajo. La población comprendió todos los registros biópsicos del LAPFO (11.321) durante el periodo 1982-2015 y la muestra se constituyó por todos los casos con diagnóstico histopatológico de COCE de la mucosa bucal. Del total de registros biópsicos en dicho período (11.321) se obtuvo una muestra de 207 casos de COCE (1,8%) que cumplieron con los criterios de inclusión y exclusión planteados a continuación.
3- Criterios de inclusión y exclusión:
Criterios de inclusión: COCE con datos clínico morfológicos completos, donde se registren las variables: edad, género, localización y grado histopatológico de la lesión. Se aceptó como diagnóstico histopatológico de COCE el registrado en el informe biópsico que cumplieran con los criterios histológicos de malignidad planteados por la OMS (bien diferenciados, moderadamente diferenciados e indiferenciados), se consideró la posibilidad de una reevaluación del diagnóstico histopatológico en aquellos casos que el grado histopatológico no estuviera detallado según los criterios establecidos (no fue necesaria la reevaluación en ningún caso); en los casos que para un paciente existieran dos registros (biopsia incisional y excisional), fue contabilizado como un solo caso (para evitar la duplicación de casos) y la graduación histológica registrada del COCE fue la detallada en la biopsia excisional, mientras que para la fecha de inicio de la enfermedad se consideró la registrada en la primer biopsia con diagnóstico de COCE.
Para determinar la tasa de sobrevida de los pacientes con COCE se constituyó una muestra, donde el criterio de inclusión fue que el registro contara con la cédula de identidad del paciente, dato necesario para ser localizados en la base de datos del RNC, (n=99).
Criterios de exclusión: Se excluyeron los casos con datos incompletos, la ausencia de alguna de las variables (edad, género, localización y graduación histológica).
4- Análisis estadístico:
Se realizó estadística descriptiva, se buscó establecer relaciones significativas entre los diferentes parámetros clínico-morfológicos mediante el test exacto de Fisher. Se construyeron curvas de sobrevida mediante la metodología de Kaplan Meier. Las pruebas de hipótesis fueron realizadas a un nivel de 5% y los cálculos en el software de uso libre R utilizando la librería survival. Atendiendo al posible efecto del género, edad, grado histopatológico y localización agrupada de los tumores se realizó el análisis mediante el modelo de riesgos proporcionales de Cox. La selección de las variables fue llevada a cabo mediante un procedimiento back Ward, luego de ajustados los modelos se verificó la validez del supuesto de proporcionalidad.
Resultados
Los resultados se muestran en el Cuadro 1, se registró un rango etario entre 16 y 99 años, con una media de 63 años ± 12.57, 41.5% (86) entre los 41-60 años y 47.8% (99) entre los 61-80 años. El 59.9% (124) fueron masculinos, con una relación m: f de 1.5:1. En relación al grado histopatológico, 44.4% (92) fueron carcinomas bien diferenciados, 44.9% (93) moderadamente diferenciados y 10.6% (22) indiferenciados. La localización más frecuente fue la lengua con 26.6% (55) y el reborde alveolar con un 23.7% (49).
Al realizar la asociación entre variables se observó que el grado histopatológico en relación al género y la edad fueron significativos, mostrando que los hombres tienen mayor proporción de COCE moderadamente diferenciado y las mujeres mayor proporción de COCE bien diferenciado (p-valor de 0.031) Tabla 1; en cuanto a la edad, los mayores de 81 años tienen mayor proporción de COCE indiferenciado (p-valor 0.027) Tabla 2.
El análisis multivariado en relación a la localización no mostró asociación significativa, posiblemente debido a las múltiples localizaciones del COCE en la mucosa bucal, en este estudio se agruparon en 8 categorías. En las mujeres las localizaciones de mayor frecuencia fueron el reborde alveolar 28.9% (24) y la lengua 26.5% (22), mientras que en los hombres la lengua fue 26.6% (33) y 20.2% (25) el reborde alveolar.
Para el análisis de sobrevida se trabajó con la muestra de 99 pacientes, entre los cuales se observó el evento de fallecimiento en 57 casos, el resto correspondieron a censuras. Se construyó la curva de sobrevida Figura 1, a partir de la cual se estimó que el tiempo medio de sobrevida fue de 2.36 años con un intervalo de confianza (1.60 - 8.24) y la tasa de sobrevida a los 5 años fue del 43%, sin considerar los estadios del sistema TNM debido al no registro de los mismos en los archivos.
Al asociar el riesgo de fallecimiento en función del género, edad, grado histopatológico y localización, se encontró asociación estadísticamente significativa con el grado histológico. El modelo final se presenta en el Cuadro 2, donde se observa que los pacientes con diagnóstico de COCE moderadamente diferenciados presentan casi el doble de riesgo de fallecer que los pacientes con COCE bien diferenciado (p-valor 0,031). Al analizar los COCE indiferenciados se observó el evento de fallecimiento en el total de los casos, a los 7 años aproximadamente del seguimiento, a diferencia de los COCE bien diferenciados que al final del estudio contaban aún con pacientes vivos Fig. 2.
Discusión
El estudio del COCE es de gran importancia debido a su alta morbilidad y mortalidad, siendo de gran utilidad obtener información relevante que permita comparar resultados con otros centros especializados en patología bucal, aportando conocimiento sobre la sobrevida y las características clínico-patológicas.
El presente estudio permitió obtener información institucional para la FO de la UdelaR, estableciendo el perfil del COCE en el LAPFO, obteniendo una base de datos importante para posteriores estudios.
En nuestro trabajo tuvimos algunas limitantes debido a la falta de registro adecuado en las fichas anátomo-patológicas, lo que dificulta la estadificación TNM y la evaluación de factores de riesgo. Aun así destacamos la importancia de contar con una cohorte de 99 pacientes para el análisis de sobrevida.
En este estudio, el 59.9% de los COCE afectó a los hombres, dato que coincide con la literatura19,21,26,27 ; sin embargo se encontró diferencias en cuanto a la relación m:f 1.5:1 de nuestro estudio con los mostrados por el Instituto Nacional de Cáncer (INCA) en Brasil que reporto una proporción mayor de 3.7:1 28 y los recientemente aportados por el RNC en Uruguay que publicó una proporción 3.6:1 para hombres y mujeres respectivamente 15. La mayor frecuencia en hombres coincide con lo reportado en GLOBOCAN 2018 14 y otros autores, donde se evidencia que el COCE es dos o tres veces más frecuente en hombres en la mayoría de los grupos étnicos, con cierta tendencia en los últimos años al aumento del COCE en las mujeres debido al mayor consumo de tabaco, dicho dato podría explicar la relación 1,5:1 obtenida en nuestro estudio2,19,29.
Un trabajo retrospectivo publicado en 2014 por Momares y col. con 217 pacientes diagnosticados con COCE entre 1989 y 2010, del departamento de Patología Oral de la Escuela de Odontología Universidad Mayor de Chile, mostró resultados similares a los obtenidos en nuestro estudio, al compararlos se encontró que la distribución por género, la proporción entre ambos, el rango etario y el promedio de edad fueron casi idénticos. La lengua y el reborde alveolar fueron las localizaciones más frecuentes para ambos, con algunas diferencias en el resto de las localizaciones. Respecto al grado de diferenciación histológico ambos estudios encontraron que los COCE bien diferenciados y moderadamente diferenciados fueron más prevalentes que los COCE indiferenciados30.
Al analizar la edad de presentación del COCE, en nuestro trabajo la media fue de 63 ± 12,57 años con un rango etario de 16 a 99 años, una frecuencia de 41,5 % de los COCE entre los 41 y 60 años, aumentando a 47,8 % en el grupo de 61-80 años. Oliveira y col. en 2015 reportan en un Hospital Público de Uruguay un promedio de 60,75 ± 11,26 años, similar al observado (19). La literatura reporta que más del 90% se diagnostican en mayores de 40 años, y más del 50% en individuos con más de 65 años, en nuestro estudio el 98.5% se presentó en individuos mayores de 40 años y el 57% en mayores de 60 años 31-33.
Si analizamos la edad de presentación del COCE según el género en nuestro estudio, podemos destacar que el 80% de las mujeres y el 96 % de los hombres tienen entre 41 y 80 años, de esos grupos más del 50% se encuentran en el rango de mayor edad (61 a 80 años). En el análisis de los rangos etarios observamos que en el grupo de menores de 40 años no existían registros de COCE en hombres, mientras que en el grupo de mayores de 81 años, las mujeres registran un número casi tres veces mayor a los hombres.
La localización de preferencia fue la lengua con un 26.6%, en concordancia con un trabajo realizado en el Laboratorio de Anatomía Patológica del INCA del Uruguay en 2017, como lo reportado en la literatura en la mayoría de los trabajos sobre COCE 34. A diferencia con lo visto en la segunda localización más frecuente (reborde alveolar con 23,7%), donde la mayoría de los estudios reporta como segunda localización al piso de boca y/o paladar, esta diferencia puede estar vinculada a la forma de agrupar las localizaciones del COCE 35-37 .
Al analizar el grado de diferenciación histopatológico encontramos resultados similares a los obtenidos en nuestro estudio, Wei-ping Jie y col. reportan el 90,8% de los casos fueron los COCE bien diferenciados y moderadamente diferenciados 38. Otros estudios mostraron datos similares, Sairay col. en Pakistán para el período 2015-2016 mostró que el 52% de los COCE fueron moderadamente diferenciados y el 42% bien diferenciados 39, mientras Gul y col. obtuvieron en un Hospital terciario del sur de Punjab India, un 43% de pacientes con COCE bien diferenciado, 38% moderadamente diferenciado y 20% con COCE indiferenciado 40. Leite y col. en 2018 en un estudio de Brasil de COCE en una población de bajo desarrollo económico, n=194 casos, el 54,6% fueron bien diferenciados, 37,1% moderadamente diferenciados y 5,2% carcinomas indiferenciados, este estudio reporta un perfil similar a nuestro estudio 41.
Al realizar la asociación entre las variables, se observa significancia estadística del grado histopatológico del COCE en relación al género y edad. Los hombres presentaron mayor proporción de carcinomas moderadamente diferenciados y las mujeres mayor proporción de COCE bien diferenciados; indicando que a mayor edad, mayor proporción de carcinomas indiferenciados, similar a lo encontrado en un estudio publicado en 2010 sobre las Características clínico-histopatológicas del COCE en el Hospital Universitario San Vicente de Paúl, Colombia 42.
La sobrevida de los pacientes con COCE a los 5 años fue de 43%, similar a lo reportado por Momares y col. en Chile que fue del 46%, mientras que el tiempo medio de sobrevida para ellos fue de 6,9 años, superior al encontrado en nuestro estudio que fue de 2.36 años 30. Otros autores reportan para el COCE una sobrevida que va del 30% a 50% 33,43.
Oliveira y col. muestran una tasa de sobrevida global aún menor, con una supervivencia a los 5 años del 24% 19. Bonfante y col. en 2014 en un estudio nacional del Sistema Único de Salud de Brasil en el período 2000-2006, reportan datos de sobrevida específica a los 5 años para el cáncer de boca de 4,6 años y una sobrevida global a los 5 años de 2,6 años similar a nuestro estudio (2,36 años) 44. Otra investigación con 274 casos de la Universidad de Buenos Aires (Argentina) que evaluó la sobrevida global para el cáncer de boca, reportó una tasa del 39% a los 5 años 45.
Conclusiones
En general el estudio del COCE en Uruguay es escaso, principalmente en lo referido al pronóstico y sobrevida de los pacientes, estudios retrospectivos como el realizado cuentan con limitaciones importantes debido a la falta de registros completos, ausencia en la mayoría de los casos de datos clínicos relevantes para establecer un sistema de estatificación TNM y fundamentalmente a la falta de seguimiento de los pacientes. De todas maneras estos estudios descriptivos sirven como fuente de hipótesis para posteriores estudios analíticos.
Considerando la alta mortalidad y morbilidad del COCE, los profesionales de la salud deberíamos considerar la importancia de la detección temprana de estas lesiones y la educación sobre los factores de riesgo ya conocidos, como el tabaco, alcohol e infección con el VPH, teniendo en cuenta que uno de los factores más importantes en relación al mal pronóstico del COCE es el diagnóstico tardío.
