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Introducción
El cáncer de mama (CM) es el cáncer más frecuente en mujeres a nivel mundial; en el año 2020 se diagnosticaron 2.261.419 nuevos casos y 684.996 personas murieron por dicha enfermedad 1. En Uruguay el CM es el tipo más frecuente de cáncer en el sexo femenino y la principal causa de muerte por cáncer en mujeres 2. En el período 2012-2016, se registraron anualmente en promedio 1926 casos nuevos de CM y fue la causa de muerte de 670 mujeres, en promedio y por año en el mismo período 3. El sexo y la edad son los principales factores de riesgo. El riesgo de desarrollar CM aumenta con la edad, por lo que debido al envejecimiento de la población y aumento de esperanza de vida en el mundo occidental, es esperable que la incidencia de CM aumente 4.
Los estudios que demostraron el beneficio en sobrevida de la mamografía de tamizaje poblacional excluyeron a las mujeres mayores de 74 años, por lo que se desconocen los beneficios del mismo en este subgrupo de pacientes. Esto explica que en estas pacientes el diagnóstico de tumores mayores a 1 cm sea más frecuente que en las pacientes más jóvenes 5. Por este motivo se recomienda la discusión con la paciente sobre los beneficios y los potenciales daños del tamizaje poblacional en las mujeres mayores de 70 años.
Existen pocas pautas para el tratamiento del CM en pacientes añosas, debido a que estas pacientes no se encuentran representadas en los estudios clínicos que evalúan la eficacia y seguridad de los diferentes tratamientos. En consecuencia muchas veces el oncólogo puede tomar decisiones que podrían conducir a tratar menos a la paciente, o con menos frecuencia, o al sobretratamiento 6. Los cambios en los resultados terapéuticos entre las mujeres mayores vs. las más jóvenes pueden deberse a diferencias en las características de la enfermedad, la presencia de comorbilidades y al estado general entre otros. Los cambios relacionados con la edad en la farmacocinética y el metabolismo son infrecuentes 7.
Objetivos
Determinar las características, manejo y la evolución del cáncer de mama precoz en mujeres añosas asistidas en la Unidad Docente Asistencial de Mastología (UDAM) del Servicio de Oncología del Hospital de Clínicas Dr. Manuel Quintela, en el período 2011-2018.
Materiales y métodos
Estudio observacional, descriptivo, transversal. Se incluyeron las pacientes de sexo femenino de 70 años o más con diagnóstico de CM precoz en estadios (E) 0, I y II asistidas en la UDAM del Servicio de Oncología del Hospital de Clínicas, en el periodo 1 de enero 2011 - 31 de diciembre 2018 que aceptaron participar. Se extrajeron minuciosamente datos de historias clínicas ingresados en el sistema de registro clínico electrónico HCEO durante ese período. Se utilizó el número de registro de paciente del Hospital de Clínicas, a modo de mantener el anonimato.
Todas las pacientes firmaron un consentimiento informado, por el que accedieron a participar en el estudio, autorizando asimismo a utilizar en esta investigación la información que surgiera.
Se obtuvieron de la historia clínica los siguientes datos: edad al diagnóstico, antecedentes personales, realización de tamizaje poblacional, fecha de diagnóstico, tipo histológico, grado histológico, tamaño tumoral, estatus ganglionar axilar, E, estatus de receptores hormonales (RRHH) y HER2; así como información sobre el tratamiento recibido: cirugía, quimioterapia (QT), hormonoterapia (HT), terapias dirigidas y radioterapia (RT).
Los datos se obtuvieron de la historia clínica que fueron registrados utlizando el sistema de registro clínico electrónico HCEO
El análisis estadístico de los datos recabados se realizó con Graphpad. Se utilizaron herramientas de estadística descriptiva, tales como distribución de frecuencias y medidas de resumen. Para el cálculo de la SVG se registró la evolución clínica del grupo de pacientes en el período comprendido entre 1 de enero de 2011 y 31 de diciembre de 2018, expresado en meses. Se recabó la fecha de muerte o última consulta para el cálculo de SVG que se definió como el tiempo en meses, transcurrido entre la cirugía y el último control realizado o la presentación del evento muerte. Para este cálculo se utilizó el método de Kaplan-Meier, en otras palabras se utilizó la curva de Kaplan-Meier para la descripción de la SVG.Se mantuvo el anonimato de las pacientes en el análisis estadístico y para el reporte de los datos.
Aspectos Éticos
El estudio se realizó de acuerdo con las normas éticas internacionales para las investigaciones biomédicas: “Normas del MERCOSUR sobre regulación de los estudios clínicos” y la “Declaración de Helsinski”, y con el reglamento de investigación aprobado por la Comisión Nacional de Ética en 2019. Se mantuvo el anonimato de las pacientes en el análisis estadístico y se contó con la aprobación del Comité de Ética del Hospital de Clínicas.
Resultados
Se incluyeron 31 pacientes, la mediana de edad al diagnóstico fue de 76,8 años con un desvío estándar de 4,6 años. En lo que refiere al tamaño tumoral y el estatus ganglionar axilar: la mayoría de las pacientes (96,8%,30) tenían un tumor pT1-2 y 80,6% (25) fueron pN0, siendo el 54,8% (17 pacientes) EI. Considerando el perfil molecular, la mayor parte de las pacientes (80,6%, 25) fueron RRHH+/HER2 -. El resto de los datos se muestra en la Tabla 1.
Tabla 1 Características clínico- patológicas, estadío, RRHH y HER 2 de las pacientes incluidas en el estudio (n= 31)
| Pacientes (Fr Abs) | (%) | |
| Edad al diagnóstico | 11 | 35,5 |
| 70-74 | 11 | 35,5 |
| 75-79 | 9 | 29 |
| ≥ 80 | ||
| Tipo histológico| | ||
| Ductal infiltrante NOS | 22 | 71 |
| Lobulillar infiltrante | 2 | 6,4 |
| Papilar | 3 | 9,7 |
| Tubular | 1 | 3,2 |
| Mucinoso | 2 | 6,4 |
| Ductal In situ | 1 | 3,2 |
| Grado histológico final 1 | ||
| 1 | 5 | 16,1 |
| 2 | 18 | 58 |
| 3 | 2 | 6,4 |
| Tamaño tumoral | ||
| pT1 | 19 | 61,3 |
| pT2 | 11 | 35,5 |
| pT3 | 1 | 3,2 |
| Estatus ganglionar axilar 2 | ||
| 0 | 25 | 80,6 |
| 1 | 5 | 16,1 |
| Estadio | ||
| I | 17 | 54,8 |
| II | 14 | 45,2 |
| Perfil molecular | ||
| RRHH+/HER2 − | 25 | 80,6 |
| RRHH-/HER2− | 1 | 3,2 |
| HER2+ | 5 | 16,7 |
1: 1 (3,22%) se trataba de carcinoma ductal in situ, mientras que en 5 (16,13%) no se contó con el dato. 2: No se contó con el dato de 1 paciente
Todas las pacientes tenían al menos una comorbilidad, el 90% de las pacientes (28) presentaban 2 o más comorbilidades; siendo la hipertensión arterial (HTA) la más frecuente, presente en el 67,7% de las pacientes (21).
En cuanto a la forma de detección, el 48,5% de las pacientes (15) consultó al momento del diagnóstico por mastalgia o tumoración mamaria, 29%(9) fueron diagnosticadas mediante mamografía de tamizaje poblacional y en el 22,6% (7) no se contaba con el dato
En lo que respecta a la indicación y realización de cirugía a nivel axilar; entendiendo por esto la realización de biopsia del ganglio centinela (BGC) o de vaciamiento ganglionar axilar (VAG); se llevó a cabo en el 93,6% de las pacientes (29), mientras que el 6,4% de las pacientes (2) se realizó únicamente ecografía axilar. Respecto a la indicación y realización de cirugía mamaria, en el total pacientes fue indicada la cirugía y realizada la misma. En cuanto al tipo de cirugía mamaria, en el 71% de las pacientes (22) se realizó una cirugía conservadora (CC) y en el 29% (9) mastectomía total. Si combinamos ambos procedimientos, el 61,3% de las pacientes (19) fueron sometidas a CC más BGC; el 19,3% (6) a mastectomía radical modificada (MRM); el 9,7% (3) a mastectomía más BGC; el 6,4% (2) a CC sin cirugía a nivel axilar y el 3,2% (1) a CC más VAG.
Respecto al tratamiento adyuvante con RT, fue indicado el 67,7% de las pacientes (21), se destaca que las pacientes que fueron tratadas mediante CC y no presentaban metástasis axilares no recibieron tratamiento con RT. El 90,5% de las pacientes (19) que tenía indicado por su médico un tratamiento con RT adyuvante lo recibió con buena tolerancia.
En relación al tratamiento sistémico, 25,8% de las pacientes (8 pacientes) recibió tratamiento en base a QT y 90,3% (28) a HT. Al 12,9% de las pacientes (4) se les indicó tratamiento adyuvante con QT más trastuzumab, aunque solo 3 de éstas lo completaron finalmente.
Al 74,2% de las pacientes (23) se les aconsejo seguir el tratamiento recomendado en las pautas nacionales y guías internacionales de acuerdo a su riesgo de recaída. Mientras que el 38,7% (12) fueron subtratadas y 16,1% (5) fueron sobretratadas, ya que recibieron mastectomía total pudiendo haber recibido CC. Entre las pacientes subtratadas se incluyen 9 pacientes en quienes su médico le indicó el tratamiento adyuvante convencional, adecuado a su riesgo de recaída, y finalmente no recibieron el mismo (ya sea por decisión de la paciente o por intolerancia al mismo) y 3 pacientes en quienes debido al riesgo de recaída estaba indicado la realización de un tratamiento adyuvante y el médico no lo indicó debido a la edad, estado general o comorbilidades de la paciente
En lo que refiere a la evolución clínica, el 54,8% de las pacientes (17) se encontraban vivas sin evidencia de recaída, 12,9% (4) estaban vivas con evidencia de recaída y el 32,3% (10) habían fallecido al momento del cierre del estudio.
Con un seguimiento mediano de 71 meses la mediana de SVG fue de 98,7 meses lo que equivale a 8 años aproximadamente (Figura 1).
Discusión
Para el año 2030 se prevé que el 20% de la población tenga más de 65 años, por lo que se espera que en un futuro cercano la proporción de mujeres de edad avanzada con CM crezca considerablemente, lo que evidencia la importancia de conocer las características, manejo y evolución del CM en este grupo etario.
Únicamente en el 29% de las pacientes el CM fue detectado mediante mamografía de tamizaje poblacional, lo que seguramente esté vinculado a la carencia de evidencia científica que respalde el beneficio del tamizaje poblacional en la mujer añosa (5,8), lo que conlleva a que el mismo no se recomiende en esta población y explica que la mayoría de las pacientes no lo hayan realizado, por lo que la enfermedad se detectó en etapas más avanzadas. Esto es coincidente con lo reportado a nivel internacional donde aproximadamente el 48% de las pacientes mayores de 65 años ya tienen metástasis al momento del diagnóstico (6). En este sentido en los EEUU desde 1990, la tasa de mortalidad por CM ha disminuido constantemente; no obstante, este descenso se produce en las mujeres menores de 75 años. La comparación entre las tasas de mortalidad por CM en 1990 y 2007 demostró que si bien la tasa de mortalidad por CM en la población general disminuyó un 2,5% por año en mujeres de <75 años, la tasa de mortalidad por CM disminuyó solo un 1,1% por año en mujeres de ≥75 años 9. De similar forma en Europa la mortalidad por CM disminuyó entre los años 1990-1994 y 2000-2004 en un 13%; no obstante, la disminución fue mucho más pronunciada en mujeres de 35 a 64 años con un 17%, en comparación con solo el 6% para mujeres de ≥65 años 10.
Es sabido que la edad no afecta significativamente las características histológicas del CM lo que explica que al igual que lo reportado en la literatura científica para la población general, el tipo histológico más frecuente fue el ductal invasivo tipo NOS 11. Sin embargo, los carcinomas mucinosos y papilares son ligeramente más comunes en las pacientes añosas, siendo estos en general tumores pequeños, de proliferación lenta y de bajo grado. En este marco en nuestro estudio se reportaron una proporción de las variantes de carcinoma papilar y mucinoso mayor que el evidenciado en la literatura en pacientes más jóvenes (9,7 y 6,4% vs. 1 y 5% respectivamente) 11.
En el Uruguay en la población general la prevalencia de tumores HER2 positivos es del 27% y la de los tumores RRHH positivos del 85% 2, mientras que en el presente estudio la prevalencia de tumores HER2 positivos fue del 16,7% y la de tumores RRHH positivos del 90%; lo que es concordante con los datos internacionales que muestran que en las pacientes añosas son más frecuentes los tumores RRHH positivos y los tumores HER negativos 12.
Existen pocas pautas para el tratamiento del CM en pacientes añosas, por lo que generalmente el médico debe basarse en recomendaciones definidas para la población general y adecuarlas a su paciente según la presencia de comorbilidades, su capacidad funcional y su expectativa de vida, lo que puede conducir al subtratamiento o con menos frecuencia, al sobretratamiento 6.
El total de las pacientes incluidas presentaba alguna comorbilidad y el 90% de estas presentaba 2 o más comorbilidades, lo que asociado a la edad avanzada puede explicar tanto sobretratamiento como subtratamiento en una parte de la población en estudio 13.
En cuanto al tratamiento quirúrgico, si bien según lo reportado en la literatura el aumento de la edad se asocia con una disminución en la indicación de cirugía 14,15; todas las pacientes incluidas fueron sometidas a cirugía mamaria y el 93,5% fueron sometidas a cirugía a nivel axilar (BGC o de VAG). En cuanto al tipo de cirugía mamaria el 61,3% de las pacientes se realizó CC más BGC, 19,3% de paciente fueron sometidas a MRM, 9,6% a mastectomía más BGC, 6,4% a CC sin cirugía a nivel axilar y 3,2% a CC más VAG.
Si bien la indicacion de RT adyuvante tambien es menor en estas pacientes 16, esta fue indicada en el 67,7% de las pacientes incluidas.
Por otro lado, la HT como primer tratamiento; es decir sin tratamiento quirúrgico previo; es indicada en una mayor proporción de mujeres a medida que aumentaba la edad, <1% entre las mujeres de menos de 65 años vs. 47% entre las mujeres de 90 años o más 16; si bien el 90,3% de nuestras pacientes recibieron tratamiento con HT, este fue realizado en combinación con otros tratamientos, de hecho todas nuestras pacientes recibieron tratamiento quirúrgico.
En relación al tratamiento sistémico con QT, el mismo fue indicado sólo en el 25% de las pacientes y únicamente el 9,6% recibieron tratamiento adyuvante en base a QT más trastuzumab. Esto puede deberse al mayor número de comorbilidades, menor expectativa de vida y menor tolerancia a estos tratamientos. Sin embargo al momento de analizar estos resultados no debemos de olvidar que en el estudio solo se concluyeron pacientes con CM en estadios precoces, por lo que seguramente la QT no sea necesaria en gran parte de estas pacientes.
Se constató que un tercio de las pacientes falleció, aunque se desconoce la causa. En más de la mitad de las pacientes tuvieron una evolución clínica favorable ya que al momento del cierre del estudio se encontraban libres de enfermedad. Con respecto a la SVG observada, esta fue menor que la reportada en pacientes más jóvenes diagnosticadas de CM precoz, lo que seguramente se encuentre vinculado con la mayor presencia de comorbilidades y/o con un tratamiento sistémico menos agresivo 4,16.
Dentro de las fortalezas del presente estudio, corresponde destacar la incorporación de todas las pacientes de 70 años o más asistidas en la UDAM; además corresponde destacar que si bien los datos fueron recabados en forma retrospectiva se utilizó una base a datos anónima y confiable, como es la historia clínica electrónica oncológica (HCEO).
Sin embargo, al interpretar los resultados obtenidos es preciso tener en cuenta que los mismos corresponden a pacientes asistidas en la UDAM del Servicio de Oncología del Hospital de Clínicas lo que limita por ende la posibilidad de extrapolar los resultados a la población general y podría introducir sesgos. De esta forma, queda pendiente para estudios a futuro la evaluación de la forma de presentación, las características, manejo y evolución del CM en este grupo etario; incluyendo pacientes asistidas en instituciones privadas y procedentes del interior del país. Adicionalmente nuestro estudio está limitado por su naturaleza retrospectiva sin embargo, debemos resaltar que se utilizó una base a datos anónima y confiable, como es la HCEO.
Conclusiones
Se trata del primer estudio que reporta las características, forma de presentación y el manejo terapéutico en pacientes añosas con CM en Uruguay. Si bien, debido a las características de este trabajo, solo nos es posible alcanzar conclusiones sobre las mujeres incluidas, los datos recogidos pueden contribuir a mejorar el manejo de estas pacientes en la práctica clínica habitual. Se deberá seguir investigando en esta temática, dado el aumento de la esperanza de vida de la población añosa, en busca de un adecuado tratamiento que optimice la evolución clínica.
