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Introducción
El CP es la causa de muerte por enfermedad maligna más frecuente, con más muertes que por cáncer de colon, mama y próstata juntos1,2, hecho vinculado habitualmente al diagnóstico tardío del mismo 3). Es bien conocida la relación entre el tabaco y el CP 4), entre los factores de riesgo más importantes esta la EPOC y el enfisema 5,8). La asociación entre estas dos enfermedades (EPOC y enfisema) potencia el riesgo de desarrollar CP 9).
La mortalidad por CP no ha variado en las últimas décadas,alcanzando 1,3 millones de muertes cada año, lo que representa un 28% del total de muertes por cáncer en el mundo, hecho vinculado habitualmente al diagnóstico tardío10,11. De hecho,se estima que en el año 2030 el CP seguirá siendo una de las principales causas de muerte, debido fundamentalmentea su diagnósticoen estadios avanzados 12). Por este motivo, resulta crucial centrarlos esfuerzos en su detección precoz para conseguir mejorar su supervivencia.
Para abordar este problema,hace algunos años se realizaron estudios que utilizaron la radiografía convencional (RxTx), en ocasiones combinada con citología de esputo, para el cribado de CP, no logrando una reducción estadísticamente significativa de la mortalidad por CP 13). Tras ello y con el desarrollo de la tecnología de imagen, se introdujo eluso de la TCBD, lo que dio lugar al inicio de estudios controlados y no controlados que ofrecen resultados prometedores (Tabla 1).
En el año 2006 la publicación de los resultados del estudio I-ELCAP (International Early Lung Cancer Action Program) 14mostró que un 85% de los CP cribados fueron detectados en estadio I y por lo tantocon posibilidades de curación, sugiriendo por primera vez la potencial utilidad de esta técnica en el cribado.
Posteriormente en noviembre de 2011, el estudio National Lung Cancer Screening Trial (NLST)15 del Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidosmostró una reducción de al menos un 20% en la mortalidad por CP, mediante el cribado con TCBD vs. RxTx convencional. Además mostró que se producía una reducción adicional de un 6,7% en la mortalidad por cualquier causa en los participantes del mismo que realizaron un TCBD.
A partir de entonces, varias asociaciones médicas16 adoptaron en sus guías los criterios de inclusión de este último estudio para la implementación masiva del cribado de CP. En Diciembre de 2013 la USPSTF (United States Preventive Services Task Force)17,18recomendó el cribado anual mediante TCBD en pacientes de alto riesgo que cumplían los criterios de inclusión del estudio NLST: hombres y mujeres de entre 55-80 años, fumadores actuales o que lo hayan abandonado en los 15 años previos o con una historia tabáquica de al menos 30 paquetes-año.
La aplicación de esta recomendación y sus criterios implicaría el cribado de unos 10 millones de personas solo en los Estados Unidos, con una elevada tasa de falsos positivosy un importante número desobre diagnósticos15.Este hecho genera una importante controversia acerca de los criterios de inclusión utilizados ypor ello, en los últimos años, se hanpropuesto otros factores de riesgocomo es la EPOC y el enfisema que permitirían realizar un cribado de CP más eficiente y coste efectivo.
Beneficios del cribado de CP
a)Reducción de la mortalidad por cáncer depulmón
Los datos publicados del estudio NLST mostraron una reducción de un 20% de la mortalidad por CP ([RR] 0,80; 95% CI 0,73-0,93) en comparación con el cribado con RxTx15.Modelos predictivos utilizando estos datos sugieren que se podrían prevenir más de 12000 muertes por CP cada año con la realización del cribado15,18,19).
Algunos de los resultados obtenidos de los estudios europeos son conflictivos debido en gran parte a problemas en el diseño de los mismos, fundamentalmente vinculados al número de participantes. Solamente un análisis post-hoc,analizando subgrupos y centrándose en individuos de alto riesgo, ha obtenido resultados favorables pero estadísticamente no significativos20. Actualmente se están llevando a caboun meta-análisis reuniendo varios estudios europeos (n=38793; NELSON: Dutch-Belgian Randomized Lung Cancer Screening Trial, DLCST: the Danish randomized lung cancer CT screening trial, ITALUNG: Italian Lung proyect, MILD: Multicentric Italian Lung Detection, DANTE: Detection and Screening of Early Lung Cancer by Novel Imaging Technology and Molecular Essays, UKLS: U.K. Lung Cancer Screening Trial), unificando previamente criterios de aleatorización, seguimiento y enmascaramiento para poder garantizar la calidad de los resultados.
Los resultados del estudio NELSON son tan esperados, ya que este estudio sí tendría la suficiente potencia estadística para detectar al menos una reducción de la mortalidad por CP del 25%. Antes de extrapolar los resultados europeos debemos tener en cuenta que los potenciales efectos del cribado son diferentes en Europa que en EE.UU. Por lo tanto los resultados de los estudios europeos sólo serían extrapolables a poblaciones europeas.
Con las recomendaciones realizadas por la USPSTF,sería posible detectar el 50.5%de los CP en estadios tempranos (I-II) mediante TCBD. Para evitar una muerte por CP, el número necesario para cribar sería de 575 individuos, alcanzando una reducción de mortalidad específica por CP del 14% y 5250 años de vida ganados por cada 100000 personas 18). Aunque los estudios mencionados anteriormente tienen poca potencia estadística para ver una reducción global de la mortalidad, estudios predictivos sugieren un promedio de 10 años de vida ganados por cada muerte por CP evitada18.
b)Coste efectividad
Revisiones sistemáticas recientes indican que el efecto coste-efectivo estimado del cribado de CP con TCBD se encuentra entre 18.452y 66.480 dólares (USD) por año de vida ganado y entre 27.756a 243.077 USDpor año de vida ganado ajustado porla calidad de vida(QALY o AVAC)21,22.
El estudio NLST ha estimado entorno a 52.000 USD por año de vida ganado y 81.000 USD por QALY ganado23. En Europa el United Kingdom Lung Cancer Screening trial (UKLS) ha estimado un ratiode coste efectividad de 8466 £ por QALY ganado (95% CI 5542-12569) basándose enlos resultados de la ronda basal24. Sin embargo, el umbral para considerar coste efectivo un programa de cribado de cáncer varía entre países.
Esta variabilidad es lo que genera incertidumbre en la aceptación del cribado de CP en muchos países de la Unión Europea. No obstante, el factor coste efectividad depende claramente del riesgo de CP de la población cribada, siendo necesaria la aplicación de modelos predictivos de riesgo individual o una selección más exhaustiva de la población a cribar. Teniendo en cuenta estos dos factores, parece plausible implementar un programa de cribado de CP en Europa con la utilización de criterios de selección de aquellos pacientes de mayor riesgo.
Riesgos del cribado de CP
a) Radiación
Un paciente que participa en el programa de cribado anual de CP puede requerir alrededor de unos 25 TCBD a lo largo de su vida, aunque está cifra puede aumentar si requiere procedimientos adicionales.
Sin embargo, en el estudio NLST, los individuos cribados recibieron de promedio 8 mSv en un período de 3 años, que potencialmente podría causar 1 muerte por cáncer secundario a radiación por cada 2500 individuos cribados en un período de unos 10-20 años25. Lamentablemente estos datos relativos a los efectos secundarios de la radiación son extrapolados de poblaciones expuestas a radiación ionizante de las bombas atómicas y no de programas de cribado con TCBD. Por lo tanto se necesitan datos específicos sobre estos programas para determinar con exactitud el potencial daño a producir.
Como elemento importante a destacar, recientesavances en las técnicas de imagen mediante TCBD indican que se conseguirá reducir la dosis de radiación por TCBD al nivel del de una RxTx.
b) Falsos positivos
Los falsos positivos (FP) son el punto másatacado dentro de cualquier programa de cribado de cáncer ya que pueden dar lugar a procedimientos invasivos innecesarios, conllevando un potencial riesgo de complicaciones innecesarias, con el consiguiente incremento del gasto de salud pública.
En el estudio NLST un 39% de los participantes recibieron al menos un resultado positivo (la mayoría de ellos sólo por tener un nódulo>4mm) en las tres rondas de cribado anuales realizadas. De estos, un 96.4% resultaron ser FP, de los cuales un 72.1% requirieron valoración por parte de un neumólogo para indicar el resto de procedimientos. Al final, un 23.3% de todos los TCBD en el estudio NLST resultaron tener un FP verdadero y solo un 3.6% de los TCBD condiagnóstico final de CP. Sólo un 2.7% de los participantes que habían tenido un resultado como FP tuvieron complicaciones tras la realización de procedimientos15,25,26).
La clave parece estar en el protocolo de manejo de los nódulos pulmonares encontrados.Por ejemplo, el estudio NELSON, querealiza medición de volumen de los mismos (frente a NLST que utiliza medición del diámetro) y usa el término de “resultado indeterminado”, presenta una menor tasa de FP (1.2%)27,28. Dicho término, conlleva a repetir un nuevo TCBD en el plazo de 6 semanas a 3 meses para examinar cambios en el volumen del nódulo (crecimiento). Los resultados sugieren que este enfoque es el más adecuado para reducir la tasa de FP y la necesidad de procedimientos invasivos. Sin embargo, no existe un método que reduzca los FP sin reducir al mismo tiempo la sensibilidad para la detección del CP, siendo necesarios estudios más exhaustivos que nos permitan poder realizarlo.
En este sentido, en 2014 la Lung RADS (American College of Radiology; Reston, VA, USA) estandarizó los métodos de lectura, escritura de los informes y manejo de nódulos pulmonares, facilitando así la monitorización de dichos nódulos. Se incrementó el umbral respecto al protocolo de NLST de 4 a 6 mm para considerar un resultado como positivo en la ronda basal y para el crecimiento de nódulos preexistentes29.El análisis retrospectivo de los datos de NLST indica que utilizando los criterios de Lung RADS se podría haber disminuido la tasa de FP en la ronda basal de un 26.6% a un 12.8% y de un 21.8% a un 5.3% en las rondas de seguimiento, a costa de una disminución de la sensibilidad (ronda basal: 93.5% vs 89.9%; rondas de incidencia: 93.8% vs 78,6%) 29).
El estudio NELSON presenta un enfoque basado en el tamaño y el crecimiento de los nódulos que pretende reducir la tasa de FP. Únicamente los pacientes que presenten nódulos de 100- 300 mm3 o 5-10 mm de diámetro son candidatos a calcular el tiempo de duplicación. Aquellos que presenten un tiempo de duplicación <600 días requieren estudios complementarios. Nódulos >300 mm3 o 10 mm de diámetros requieren estudios inmediatos debido a la alta probabilidad de CP (>16.9% y >15.2% respectivamente)30.
En este sentido, se ha visto que la sensibilidad y el valor predictivo negativo son similares entre los protocolos basados en medición de volumen (y tiempo de duplicación de volumen) frente a los que miden el diámetro (90.9% vs 90%) pero se encuentra una mayor especificidad (94.9% vs 90%) y valor predictivo positivo (14.4 vs 7.9%) en los protocolos basados en la medición de volumen31. Así, en el 2015 la sociedad torácica británica actualizó sus guías del manejo de nódulos pulmonares con ambos protocolos (tamaño, volumen o tiempo de duplicación de volumen)32.
c) Sobrediagnóstico y sobretratamiento
El sobrediagnóstico del CP se refiere a aquel CP diagnosticado mediante cribado que de otra manera nunca hubiera sido detectado clínicamente. Sus consecuencias son procedimientos y tratamientos innecesarios, con sus efectos negativos tanto a nivel físico,psicológico y de sobrecostes de la salud pública.
Analizando el estudio NLST se observó que el 18.5% de todos los CP detectados se pueden considerar como sobre diagnosticados33. Estimaciones de modelos de simulación34 sugieren que, en general, un 8.6% de los CP detectados mediante TCBD son sobre diagnosticados. Asimismo se estima que siguiendo las recomendaciones de la USPSTF, entorno al 9.9% de todos los CP detectados mediante el cribado serían sobre diagnóstico, lo cual es una cifra relativamente baja en comparación con otros programas de cribado35.
Abordaje del problema y revisión de los criterios de inclusión
Resulta evidente la necesidad de revisar los criterios de inclusión de pacientes de alto riesgo que se puedan beneficiar del cribado de CP para mejorar el riesgo beneficio y el coste efectividad del cribado. Para ello, es necesario estudiar a fondo los FR que contribuyanal desarrollo del CP.
Ya en los años 80 se describió la presencia de la obstrucción al flujo aéreo como un FR para el desarrollo de CP36. Desde entonces múltiples cohortes han estudiado esta asociación, demostrando un aumento de 2 a 4 veces mayor en pacientes con EPOC de desarrollar CP6,9,37,38). Esta asociación ha sido confirmada en un reciente meta-análisis donde se comparó el quintil alto de función pulmonar(FEV1 >100%) con el quintil bajo (FEV1<70%), estando este último asociado a 2 y 4 veces más riesgo de padecer CP en hombres y mujeres respectivamente39.
Asimismo, el desarrollo del TCBDha permitido estudiar la presencia de enfisema en fumadores. De Torres y cols. describieron que los pacientes que presentaban enfisema visualmente detectado en el TAC, tenían 3 veces más riesgo de padecer CP que aquellos que no lo presentaban 6). De hecho, incluso en aquellos sin obstrucción bronquial el riesgo era 4 veces mayor (RR: 4.33; 95% CI: 1.04-18.16).
Es destacable que cuando se incluyó en un mismo modelo de regresión simple el enfisema y la obstrucción bronquial, solamente el enfisema permanecía como factor de riesgo independiente para CP, pudiendo ser que parte del riesgo atribuido a la EPOC fuera por la presencia de enfisema per se. De manera llamativa, en la cohorte de cribado de CP de Pittsburg (Pittsburg Lung Screeng; PLuSS) se obtuvieron resultados similares (RR:3.56; 95% CI: 2.21-5.73), manteniéndose también significativo en el análisis ajustado por otros factores de riesgo importantes9, validando externamente los resultados de De Torres y cols.
Merece la pena destacar que el riesgo de CP es mayor si ambas, la EPOC y el enfisema, coexisten. En el estudio de De Torres y cols. la densidad de incidencia del CP por 1000 personas en el seguimiento fue 2 veces mayor en los participantes que presentaban ambas enfermedades en comparación con los que padecían una únicamente6. En PLuSS, para el mismo grado de obstrucción la presencia de enfisema incrementaba el riesgo relativo de padecer CP ente 2 y 4 veces9.
Considerando la amplía evidencia hasta el momento que sitúa a la EPOC y al enfisema como principales FR para el desarrollo de CP no es extraño que sean propuestos como criterios de selección para la selección de pacientes de alto riesgo.
En este sentido las guías de la Asociación Americana de Cirugía Torácica40 y el National Comprehensive Cancer Network(NCCN)41 modificaron sus recomendaciones incluyendo a pacientes con menor historia tabáquica pero con otros factores de riesgo importantes como la EPOC. En el mismo sentido, Sánchez y cols42, propusieron complementar los criterios de selección del estudio NLST con la inclusión del enfisema determinado visualmente en la cohorte de cribado de CP en Pamplona (P-ELCAP) y validarlo en otra similar americana (PLuSS). En estas dos cohortes únicamente el 36% y el 59% de sus participantes reunían los criterios de inclusión del NLST respectivamente, significando que se perdían un 39% y 20% respectivamente, de los diagnósticos de CP en las mismas. Al incluir la presencia del enfisema en el TCBD se consiguió aumentar la tasa de detección de CP en al menos un 70% y disminuir la del número de individuos necesarios para cribar en un año, remarcando la importancia dela inclusión del enfisema en la selección de individuos de alto riesgo.
Recientemente se ha propuesto y validado un score de cribado de CP para identificar pacientes con EPOC de alto riesgo (LUCSS) en 2 cohortes de cribado de CP: de España (P-IELCAP) y Estados Unidos (PLuSS)43. Este score incluye la edad, el índice de masa corporal, el índice paquetes-año y la presencia de enfisema visual en el TCBD (Tabla 2).
Dependiendo del puntaje final los pacientes se clasificaron en 2 categorías: bajo riesgo (0-6 puntos) o alto riesgo (≥7 puntos). Este último grupo mostraba un riesgo de diagnóstico de CP 3 veces superior al grupo de bajo riesgo (RR: 3.5; 95% CI: 1.7-7.1). Teniendo en cuenta que a muchos pacientes con EPOC no se les realiza TCBD y no se puede confirmar el enfisema, los mismos autores han propuesto también una versión modificada del anterior índice sustituyendo al enfisema por la capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLCO) 44(Tabla 3).
En este nuevo score (llamado EPOC-LUCSS-DLCO) se clasifican los pacientes en bajo riesgo (0-3 puntos) y alto riesgo (3.5-8 puntos). Este último grupo muestra un incremento de muerte por CP de 2.4 veces comparado con el grupo de bajo riesgo (95% CI: 2.0-2.7). Estos resultados no significan que los pacientes categorizados como bajo riesgo no deban ser incluidos en los programas de cribado, ya que siguen mostrando un riesgo aumentado en comparación con fumadores sanos (de entre 2-3 veces superior). Debe establecerse en futuros estudios el manejo específico de estos pacientes, quizá con un régimen diferente en la frecuencia de realización del TCBD.
Conclusión
La mortalidad por CP lamentablemente ha permanecido elevada durante décadas. Sin embargo, estudios recientes sugieren que la aplicación de técnicas de cribado con TCBD podría contribuir a una reducción significativa en la mortalidad,gracias al diagnóstico del mismo en estadios potencialmente curativos. Basándose en varias cohortes americanas y europeas se han analizado varios elementos clave, tales como los beneficios, los daños y el ratio coste-efectividad, proponiendo unaserie de recomendaciones generales de criterios de inclusión y manejo de los hallazgos en el TCBD. Sin embargo, la significativa tasa de FP, hacen que resulte necesario desarrollar más estudios que identifiquen la población de riesgo para un cribado más efectivo.Por ello, está justificadoel diagnosticode obstrucción de la vía aérea y enfisema en los participantes de programas de cribado que permitiría seleccionar mejor los candidatos de mayor riesgo.
En conclusión, el cribado de CP mediante TCBD está llamado a ser un elemento clave en la reducción de la mortalidad porCP. Todavía se debe determinar específicamente en cada sistema médico de qué manera se debe implantar.
