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Introducción
La diabetes es una enfermedad crónica que requiere cuidados médicos continuos y educación del paciente por parte del equipo de salud, para prevenir complicaciones agudas y reducir el riesgo de complicaciones crónicas.
De acuerdo a la Federación Internacional de Diabetes (IDF),actualmente 415 millones de personas en el mundo tienen diabetes y se calcula que para el 2040 habrá 642 millones de personas con diabetes. El 46,6% de los adultos diabéticos están sin diagnóstico 1.
El 12% del gasto mundial en salud se destina a diabetes (673 billones de dólares).Tres cuartas partes de las personas condiabetes viven en países de bajos y medianos ingresos1).
La epidemiologia sugiere que a menos que se implementen medidas para prevenir y/o tratar los diferentes factores de riesgo la prevalencia global de diabetes continuará aumentando.
En etapas tempranas de la enfermedad tanto en diabetes mellitus tipo uno (DM1) como en diabetes mellitus tipo dos (DM2),deben plantearse objetivos estrictos de control glucémico,con la finalidad de reducir el riesgo de complicaciones a largo plazo (macro o microangiopáticas).En el caso de DM2 es importante también el control de otros factores de riesgo comotabaquismo, HTA, obesidad, dislipemia,etc.
Sabemos que el tratamiento intensivo de la diabetes se asocia con un aumento en el riesgo de hipoglucemia, particularmente los pacientes con DM1 y DM2que han recibido insulina por tiempo prolongado(más de 5 años)2-6).
La hipoglucemia es una verdadera emergencia que debe ser reconocida y tratada rápidamente para evitar consecuencias negativas en el paciente. El espectro de síntomas dependerá de la severidad y duración de la hipoglucemia; así como de la respuesta del sistema autónomo.
Las complicaciones a corto plazo incluyen: eventoscardiovasculares, daño neurológico, trauma y muerte.
A nivel nacional sólo existe una publicación de Ravera y GarcíaLoriente (“Hipoglucemia y Diabetes” de 1976 ,Ed Oficina del Libro).
El objetivo de este trabajo es conocer la evidencia sobre hipoglucemias en pacientes diabéticos,sus repercusiones y situaciones especiales, así como evaluar las herramientas disponibles para prevenir esta complicación.
En cuanto a la metodología empleada se realizó una búsqueda en Medline,en el periodo 1990-2015,utilizando las palabras claves: “diabetes”, “hipoglucemia”,limitado a ensayos clínicos,revisiones sistemáticas,meta-análisis y consensos.
Epidemiologia
La mayor parte de los pacientes diabéticos en la evolución de su enfermedad presentarán algún episodio de hipoglucemia.
La prevalencia de hipoglucemia varía considerablemente de acuerdo a losestudios. Los pacientes con DM1 se estima que tendrán dos episodios de hipoglucemia sintomática por semana y un episodio de hipoglucemia severa por año.Entre un 2 y 4% de mortalidad en esta población se atribuye a hipoglucemia7).
Las hipoglucemias estánsub-diagnosticadas, por la dificultad para registrarlas,esto se vincula a falta de monitoreo, a episodios que son asintomáticos y que pasan desapercibidos.
Los episodios de hipoglucemia severo, son una pequeña fracción del total de las hipoglucemias, laestimación de estos eventos son más confiables ya que habitualmente son documentados.
La frecuencia de hipoglucemia es más baja en pacientes con DM2 que en aquellos con DM1.
El UnitedKingdomHypoglycemiaStudy mostró que el riesgo de hipoglucemia severa en DM2 llega al 7% en los primeros años de evolución, pasando al 25% con la evolución de la enfermedad. Está demostrado que el tratamiento intensivo de la diabetes, aumenta el riesgo de hipoglucemia, al compararlo con el tratamientoconvencional (ACCORD) 8).
La prevalencia de hipoglucemia en DM2 aumenta con el uso de sulfonilureas y de insulina, siendo mayor con el uso de insulina como se demostró en Fremantle Diabetes Study9).
La incidencia de hipoglucemia en pacientes con DM2 avanzada, coninsulinopenia manifiesta, fue similar a aquellos con DM1.
Un estudio con 9094 participantes que evaluó la relación entre HBA1c y el riego de hipoglucemia grave en pacientes con diabetes tipo 2, concluyo que la hipoglucemia grave informada por el paciente es frecuente en DM2, la hipoglucemia ocurrió en todos los niveles de control glucémico, pero el riesgo fue más alto en pacientes con glicemias casi normal o con control glucémico muy deficiente 10). Este resultado está alineado con los obtenidos en el estudio longitudinal de cohortes de Fremantle y en la población del estudio Tayside6).
Clasificación
Si bien el rango de glicemia en el cual se considera que un paciente presenta hipoglucemia, ha sido motivo de debate, actualmente siguiendo a la American Diabetes Association(ADA)definimos hipoglucemia con valores en sangre plasmática ≤70 mg/dl11).
En la Tabla 1 se muestra la clasificación de hipoglicemia.
De acuerdo a la gravedad podemos clasificar la hipoglucemia en 3 categorías 12):
Leve no hay compromisoneurológico, el paciente resuelve la situación sin dificultad.
Moderada, algún grado deafectaciónneurológica, peroel paciente sale de la situación por su cuenta.
Grave, compromiso de conciencia, por lo cual necesita la asistencia de terceros para solucionar la situación.
Factores de riesgo
Las causas más relevantes de hipoglucemias en pacientes con DM2 son: duración de la enfermedad, edadavanzada, intensificación del tratamiento, deteriorocognitivo, interacción con drogas, mala adherencia al tratamiento, enfermedad renal crónica, autoinmunidad (Tabla 2).
Tabla 2: Factores de riesgo asociados con hipoglucemia. Tomado de: Gómez P, Castro-Martínez M. Hipoglucemia en pacientes con diabetes mellitus 2. Sx Cardiometabolico.2014;2:55-62.
En la tercera edad se debe tener en cuenta que las infecciones, la depresión, la demencia alteran el apetito favoreciendo las hipoglucemias. En este grupo etario no hay estudios a largo plazo que demuestren beneficios conel control intensivo de la glicemia (13).
Dentro de los antidiabéticos orales (ADO), las sulfonilureas son las que favorecen más hipoglucemias y sobre todo las que tienen acción más prolongadas conllevan mayor riesgo. La glibenclamida se asocia con mayor riesgo de hipoglucemia severa que el resto de las sulfonilureas (14).
En una revisión de estudios controlados que compararon la monoterapia con insulina con un tratamiento combinado de insulina y ADO no se observaron diferencias marcadas en las tasas de hipoglucemia (15).
Una causa conocida, aunque de baja frecuencia enpacientes diabéticos es la hipoglucemia autoinmune.Serían de dos tipos aquellas debidas a anticuerpos contra el receptor de insulina y otra debida a autoanticuerpos contra la insulina.En cualquier caso, pueden determinar hipoglucemia leve a severa.
Otro factor que predispone a eventos hipoglucémicos es la variabilidad glucémica, la misma refleja las oscilaciones de glucemia en un paciente diabético debido a la disminución o ausencia de autorregulación o por deficiencia en la terapia insulínica (16).
Manifestaciones clínicas
La hipoglucemia se diagnostica por la tríada de Whipple: clínica compatible, baja concentración de glucosa plasmática y resolución de los síntomas luego de administrar carbohidratos.
Las manifestaciones clínicas de hipoglucemias las podemos dividir en:
1) síntomasneurogénicos o autonómicos que aparecen con glicemias <60 mg/dl.Se distinguen síntomas adrenérgicos mediados por catecolaminas como palpitaciones, palidez, temblor y síntomas colinérgicos mediados por acetilcolina, sudoración y parestesias.
2) síntomas neuroglucopénicos que aparecen con glicemias menores a 50 mg/dl, y son trastornos de conducta, cefalea, confusión, convulsiones,pérdida de conocimiento (Tabla 3).
Tabla 3: Síntomas de hipoglucemia. Tomado de: Gomez P, Castro-Martínez M. Hipoglucemia en pacientes con diabetes mellitus 2. Sx Cardiometabolico. 2014,1:55-62.
La gravedad de un episodio de hipoglucemia está vinculado fuertemente a la aparición de síntomas neuro-glucopénicos, siendoestosconsecuencias de un déficit cerebral de glucosa.
En individuos sanos pequeñas reducciones de la glicemia, son suficientes para desencadenar actividad autonómica y por lo tanto síntomashipoglucémicos.
En pacientes diabéticos con hiperglicemia crónica (mal control metabólico), pueden desarrollar intensa sintomatología autonómica con valores de glicemia entre 150-200 mg/dl.
Por otra parte enpersonas con hipoglucemia recurrente, las manifestaciones de hipoglucemias pueden ocurrir con glicemias muy bajas < 45mg/dl, esto aumenta las posibilidades de hipoglucemia grave17,18).
Respuesta fisiológica frente a hipoglucemia
La glucosa es la principal fuente de energía metabólica para el cerebro en condiciones fisiológicas, requiriendo un aporte continuo, ya que no es capaz de producirla y almacenarla en cantidades suficientes. No sorprende entonces que existan potentes mecanismos contrareguladores, tendientes a evitar o corregir situaciones de hipoglucemias (Figura1).
Figura 1 Mecanismos de las hipoglucemias. Tomado de: Longo DL, Fauci AS, Kasper DL, Hauser SL, Jameson JL, Localzo J: HARRISON Principios de Medicina Interna,18ª ed. http://www.harrisonmedicina.com
Cuando las concentraciones de glucosa están entre 70 a 80 mg/dl, se desencadenan los eventos contrareguladores. Inicialmente se suprime la secreción endógena de insulina por parte de las células β pancreática, en segundo lugar aumenta la secreción de glucagón por las célulasα pancreáticas y también se activa el sistema simpático adrenal(epinefrina).
Estas hormonas estimulan la neoglucogénesis y glucogenolisis a nivel hepático y renal, mientras que en el musculo y tejido adiposo disminuye el uso periférico de glucosa 19,20).
En forma mástardía se libera cortisol por la corteza suprarrenal yhormona de crecimiento por la hipófisisanterior a través de la ACTH. Estas juegan un rol significativo en las hipoglucemias prolongadas ya que su acción es evidente luego de 4 a 6 hs de iniciado el evento.
Mecanismos de contrarregulación en pacientes diabéticos
En los pacientes con DM1 y DM2 avanzada los mecanismos de defensafisiológicos contra la hipoglucemia están comprometidos, por tres razones fundamentales: 1) falla en la disminución de la insulina efecto secundario a la hiperinsulinemiaterapéutica, como falla en la regulación de la secreción de insulinaendógena 2) falla en el aumento de la secreción de glucagón 3) disminución en la secreción de epinefrina.
En este contexto la ausencia de respuesta de insulina, glucagón y la débil respuesta simpática, llevan a la presencia de hipoglucemiasdesapercibidas, favoreciendo cuadros de hipoglucemias severas21).
Podemos señalar entonces que la contra regulación defectuosa y el síndrome de hipoglucemia desapercibida son los componentes de la falla autonómica asociada a hipoglucemia (FAAH) 4).
La FAAH es parcialmente reversible si se evitan episodios de hipoglucemia. Distintos autores señalan que la ausencia de hipoglucemia durante 15 a 20 díasserá suficiente para revertir eventos inadvertidos en los pacientes y mejorar la respuesta autonómica.
Efectos nocivos de la hipoglucemia
Hipoglucemia y corazón
A nivel cardiovascular ocurren alteraciones vinculadas a hipoglucemia.Por una parte hay una respuesta simpático suprarrenal con liberación de catecolaminas,con efecto sobre el miocardio y los vasos sanguíneos. Aumenta la contractilidad y el gasto cardiaco, lo que puede producir isquemia en el miocardio en pacientes con enfermedad de los vasos coronarios.
Varios estudios muestran que la hipoglucemia se asocia con alteraciones electrocardiográficas: QT prolongado PR corto y depresión del segmento ST,lo que lleva a un alto riesgo de taquicardia ventricular y muerte súbita. Estos cambios pueden ser prevenidos por el uso de betabloqueantes.
Por otro lado la hipoglucemia determinaría una cascada inflamatoria mediada por interleucina 6, interleucina 8, proteína C reactiva, factor de necrosis tumoral α, llevando a disfunción endotelial y alteraciones de la coagulación lo que resulta en mayor riesgo cardiovascular.(Figura 2)
Figura 2 Mecanismos por el cual la hipoglucemia puede afectar el corazón. Tomado de: De Souza CV, Boll GB, Fonseca V. Hypoglucemia,diabetes and cardiovascular events. Diabetes Care.2010;33:1389-1394.
También ocurren alteraciones en la función plaquetaria y activación del sistema fibrinolítico.
Todos estos cambios contribuyen a un mayor riesgo cardiovascular, sobre todo en los pacientes con hipoglucemia grave, especialmente en pacientes con enfermedad cardiovascular preexistente y mayor duración de la diabetes.
A nivel clínico la posibilidad de la hipoglucemia como factor de riesgo cardiovascular es tema de debate.
En el estudio ACCORD, participaron 10251personas con antecedentes de eventos cardiovasculares, dividas en dosgrupos: uno con tratamiento glucémico intensivo y otro con tratamiento glucémico estándar.El ensayo se detuvo por aumento significativo de la mortalidad en el grupo de tratamiento intensivo (mortalidad cardiovascular 35% vs 17% en el grupo con tratamiento estándar)21,22).En ambos grupos los pacientes con hipoglucemia severa tuvieron mayor mortalidad que los que no tuvieron hipoglucemia grave.
Sin embargo la relación entre hipoglucemia y mortalidad, resulta ser un tema de mayor complejidad23).Si bien losestudios observacionales y epidemiológico pequeños, sugieren relación entre hipoglucemia y eventos cardiovasculares,actualmenteno hay evidencia de causalidad. Se necesitan ensayos clínicos más complejos que puedan responder esta pregunta.
Hipoglucemia y mortalidad
Es claro que la hipoglucemia puede ser fatal 24).Del 6 al 10 % de las muertes en DM1 serían por hipoglucemias, en DM2 no se conoce la cifra de mortalidad, si bien hay reportes de 10 % de mortalidad en pacientes tratados con sulfonilureas25).
La mayoría de las muertes por hipoglucemia severa se vinculan a repolarización cardiaca anormal y arritmias ventriculares, desencadenadas por un aumento de la respuesta simpáticoadrenal 26).
Hipoglucemia y cerebro
La hipoglucemia severa se vincula con ataque isquémico transitorio (AIT), que es reversible con la corrección de la glucemia en sangre.
En el estudio Diabetes Control and ComplicationsTrial (DCCT); los pacientes que recibieron tratamiento intensivo, en un seguimiento a largo plazo no experimentaron deterioro cognitivo.
Si bien estudios de imagen evidenciaron alteraciones del flujo sanguíneo cerebral en pacientescon hipoglucemia severa, las mismas serían temporales y reversibles.
En el trabajo de Whitmeretal, estudio en DM2 con más de 16667 pacientes se observó relación entre hipoglucemia y demencia 27,28).
Por lo tanto la evidencia reciente sugiere que la hipoglucemia recurrente o severa puede predisponer a disfunción cognitiva a largo plazo y a demencia.
Hipoglucemia y calidad de vida
Diferentes estudios evidenciaron que la hipoglucemia severa repercute negativamente sobre la calidad de vida de los pacientes, así como sobre el tratamiento y los costos del mismo.
El bienestar del paciente se puede ver afectado directamente por lashipoglucemias o indirectamente por el temor a recurrencia. Aquellas personas que presentan episodios de hipoglucemia frecuente presentan alteraciones crónicas del humor como depresión 29).
Manet et al, encontraron asociación entre la frecuencia y severidad de las hipoglucemias y el temor a desarrollar nuevos episodios. En el estudio de Praming et al, los pacientes estaban tan preocupados por el temor a hipoglucemias como por el riesgo a complicaciones crónicas de la diabetes 30).
Diabetes y riesgo de caídas
El riesgo de fracturas vinculado a la presencia de hipoglucemias severas, por lo tanto se sugieren estrategias terapéuticas encaminadas a prevenir caídas vinculadas a hipoglucemias 31).Los pacientes con DM2 presentan factores de riesgo para caídas y eventuales fracturas: neuropatía periférica, disminución de agudeza visual, menor actividad física, artropatías, edad avanzada.
Un estudio reciente en DM2 que abarca 36120 pacientes evalúa la asociación entre hipoglucemia y fracturas por caídas. Aquí se encontró que los pacientes con episodios de hipoglucemias tenían un riesgo 70% mayor de fracturas que aquellos que no presentaron hipoglucemia. Siendo las fractura de cadera y las vertebrales las más frecuentes 32).
Hipoglucemias y situaciones especiales
Hipoglucemia en niños
Las hipoglucemias constituyen un problema de jerarquía en niños con DM1, esto tiene que ver con lo irregular de las ingestas, la actividad física difícil de cuotificar. Esto determina mayor dificultad para encontrar la dosis adecuada de insulina.
Además nos enfrentamos en niños pequeños a la casi nula capacidad de detectar hipoglucemia, por lo que sus padres deben estar alertas frente a cambios de conducta en sus hijos, que nos pongan en aviso de un episodio de hipoglucemia.
La presencia de hipoglucemia en los primeros años de lavida puede determinar déficit cognitivo, atendiendo al proceso de maduración del sistema nervioso central en esta etapa33-34).
En la adolescencia se suma resistencia a la insulina, lo que determina dosis crecientes de insulina en cada paciente, etapa de lavida que puede determinar menos atención a la enfermedad con mayor riego de hipoglucemia
Hipoglicemia en el anciano
La intensificación del tratamiento en el anciano, aumenta las posibilidades de hipoglucemia, en una población particularmente frágil.Por lo que será de interés establecer metas más laxas de control glicémico en los ancianos.
Si tenemos en cuenta la mayor incidencia de hipoglucemia en personas tratadas con sulfonilureas e insulina, este riesgo se multiplica cuando hay un deterioro de la función renal y da las enzimas hepáticas, hecho frecuente en este grupo etario.
Los ancianos tienen más riesgo de padecer síndrome geriátrico que incluye disfunción cognitiva, depresión, incontinencia, caídas todo lo cual puede incrementarse por episodios de hipoglucemia. La diabetes se asocia a mayor riesgo de deterioro cognitivo y demencia. Por otra parte el deterioro cognitivo se asocia a peor adherencia al tratamiento; en definitiva existe un vínculoestrecho entre hipoglucemia y demencia35,36).
Hipoglucemia en el embarazo
Durante el embarazo será importante mantener un control estricto de glicemia. Las concentraciones séricas de glucosa normales deben ser un 20 % más baja que en mujeres no embarazadas, lo que dificulta la detección de hipoglucemia 37).
Se consideran factores de riesgo de hipoglucemia grave: ausencia de educación sobre hipoglucemia, HBA1c baja al inicio del embarazo, hipoglucemia grave durante el año anterior, variabilidad glucémica, excesivouso de insulina.La lactancia materna constituye un factor de riego de hipoglucemia en mujeres tratadas con insulina.
Prevención y tratamiento
En pacientes que reciben terapia intensificada de insulina, donde son esperables las hipoglucemias, los programas de educación reducen la incidencia de episodios severos.
La educación tanto del paciente como su familia es clave para reducir el miedo de los pacientes a la hipoglucemia.
El médico deberá evaluar sus pacientes para conocer aquellos con mayor riego de hipoglucemia.El paciente deberá conocer su tratamiento, dosis y duración de acción de cada fármaco y la importancia de consumir carbohidratos en tiempo adecuado.
El auto-monitoreo es una herramienta útil para detectar hipoglucemia, en particular en los pacientes que reciben insulina.El mismo se realiza habitualmente a través de glucómetros que miden la glicemia capilar.
De acuerdo a la ADA actualmente se entiende que las metas de control glucémico deben individualizarse de acuerdo a cada paciente. Es así que en los pacientes más jóvenes y sin repercusiones las metas terapéuticas serán más estrictas (HBA1c <6,5%), en cambio en aquellos con corta expectativa de vida, repercusionescrónicas, escaso soporte socio económico, comorbilidadesasociadas, las metas glucémicasseránmás laxas (HBA1c 7.5 -8%).
De todas maneras en el grupo de pacientes con riesgo de hipoglucemias, se establecen que las metas de control glucémico sean menos estrictas, perono se refieren cifras concretas de HBA1c, por lo que el criterio clínicoresulta imprescindible.
Sin embargo la HBA1c no refleja la variabilidad glucémica, siendo este datofundamental para conocer el riesgo de hipoglucemia. Se sabe que la HBA1c tiene correlación con hiperglucemias en el futuro pero no con hipoglucemias, por lo tanto es de interés contar con otros parámetros que nos informen sobre la variabilidad glucémica38).
Luego de estudiar los datos del DCCT los investigadoresque evaluaron la glucemia plasmática media y su desvioestándar (DE), para conocer el riesgo de hipoglucemia grave; concluyeron que el DE es un parámetro superior frente a la glicemia plasmática media y la HBA1c39,40).
En los últimos años ha habido un importante avance en el desarrollo tecnológico de los sensores continuos de glucosa intersticial, estos sistemas de monitorización continua miden la concentración de glucosa en el flujo intersticial del tejido celular subcutáneo (SMCG).Si bien se tratan de sistemas menos precisos que los medidores de glicemia capilar, han demostrado beneficio en mejorar el control glicémico y disminuir la variabilidad glicémica particularmente en DM1. Alguna de sus indicaciones serian: hipoglucemias nocturnas, hipoglucemias desapercibidas, hipoglucemias en pacientes no diabéticos, diferencias entre la HBA1c y el monitoreo capilar, como herramienta de educación terapéutica (práctica de ejercicio, repercusión de ingestas adicionales en el perfil glicémico), así como también en investigación clínica (estudio de la variabilidad del perfil glicémico).
Actualmente el páncreas artificial está en marcha, asocia un SMCG a una bomba de insulina, con la promesa de eliminar las hipoglucemias, un primer escalón es la interrupción del suministro de insulina cuando la glicemia cae por debajo del valor previsto, con lo que se minimizaría la duración de la hipoglucemia.
Tratamiento de las hipoglucemias
Hipoglucemias leve a moderada: dondeel paciente puede recibir tratamiento por vía oral, ingerir 20 gr de hidratos de carbono de absorción rápida, pudiendooptar:
1) cuatro cucharaditas de azúcar en 200cc de agua o 2)200cc de jugo de fruta azucarado.
Control en 15 minutos, si persiste con hipoglucemia repetir el procedimiento.
Hipoglucemia severa: El paciente presenta compromiso de conciencia, requiere de apoyo de terceros para resolver la situación.
Si cuenta con glucagón aplicar 1mg por víasubcutánea o intramuscular, mejorando la situación clínica en 15 min.
Al momento de contar con asistencia de urgencia se aplica glucosa hipertónica intravenosa (20 mg de glucosa al 30%)
Cualquiera sea el grado de hipoglucemia una vez recuperado el paciente debe recibir 25 gr de hidratos de carbono complejos y analizar las causas de la hipoglucemia para su corrección.
