Introducción

La población de pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) es un grupo complejo. Presentan múltiples comorbilidades, están pluri-medicados y presentan alta tasa de reingresos por descompensación.

Esta patología tiene alto impacto en términos de morbimortalidad y calidad de vida, dando lugar a una peor esperanza de vida y a un deterioro de la calidad de la misma.

Representa un grave problema de salud pública con una prevalencia mayor a 5,8 millones en EEUU y más de 23 millones a nivel mundial. Si bien parecería haber una meseta actual, continúa teniendo una elevada morbimortalidad con costos en salud en aumento.^1-2

Por ser una patología crónica, de pacientes muchas veces añosos y comórbidos ^3-4, un problema adicional es el número elevado de controles en salud que se deben realizar, adicionalmente a los controles de imagen y paraclínicos, lo que genera dificultades en adherencia, costos adicionales para el paciente y por supuesto para el sistema sanitario.

El control de las comorbilidades redunda en beneficio clínico en términos de calidad de vida, sobrevida y hospitalización y se debe hacer énfasis en ello. De ahí que se hable del tratamiento holístico o sistémico de la IC, donde el tratamiento de las comorbilidades forma parte indispensable del tratamiento de la IC. ^5-7

A la luz de estos hallazgos y haciendo hincapié en el tratamiento de la ferropenia con hierro vía parenteral y considerando estudios internacionales es que se nos plantea elegir una formulación de hierro con disponibilidad en nuestro medio. En estos momentos se presenta en el mercado dentro de los más utilizados el hierro sacarato y recientemente el hierro carboximaltosa. ⁸

Considerando formas de administración y las características de la población se evalúa como favorable la formulación del hierro carboximaltosa. Un punto importante, no menor, es que estos pacientes tienen un muy mal capital venoso y tienen muchas veces limitado el volumen de fluidos a recibir. Se destaca como beneficio adicional la prescripción en una única dosis de altas concentraciones de hierro, en un bajo volumen de dilución lo que evita posibles sobrecargas de volumen; y que se puede realizar el mismo día de la consulta, lo que disminuye el número de visitas al hospital.

Es por ello que, siguiendo las guías internacionales de recomendación para pacientes con IC, en el que la corrección del déficit de hierro es recomendación IA, ⁹⁾ siendo de elección el hierro carboximaltosa, es que se plantea hacer la primera experiencia nacional con este tipo de hierro en una Unidad Multidisciplinaria de IC, siendo ésta una unidad que asiste en forma exclusiva pacientes con IC con FEVI reducida.

El objetivo general del trabajo es determinar el impacto clínico de la administración de hierro parenteral en una población de pacientes con IC con fracción de eyección reducida que presentan ferropenia con o sin anemia en una Unidad Multidisciplinaria de Insuficiencia Cardíaca (UMIC).

Los objetivos específicos son determinar el impacto del tratamiento con hierro en términos de calidad de vida, clase funcional de la New York Heart Association y valor de NT-proBNP. Como end point primario se establece test de calidad de vida medido con cuestionario validado para IC Minnesota. Como end point secundario se establece clase funcional de la New York Heart Association y test de la marcha de 6 minutos.

Metodología

Se trata de un estudio de cohorte prospectivo. Se incluyeron pacientes con IC asistidos en la UMIC en el período mayo 2019 - octubre 2019 que presentaran fracción de eyección reducida < 40%; mayores de 18 años, de cualquier género; con IC de cualquier etiología; que estuvieran en una situación clínica estable (sin elementos de descompensación clínica, con tratamiento optimizado y/o síntomas leves) y que hubieren firmado el consentimiento informado. Se excluyeron pacientes en tratamiento previo con hierro o eritropoyetina, transfundidos en los últimos 3 meses y/o con historia de anafilaxia al hierro.

Se solicitó metabolismo férrico y hemograma a todos los pacientes. Se definió ferropenia como el valor de ferritina sérica < 100 ug/l o entre 100-300 ug/l e índice de saturación de transferrina < 20%. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS) se definió la anemia como un valor de Hemoglobina (Hb) menor a 13 g/dl en el hombre o 12 g/dl en la mujer.

Se realizó test de calidad de vida con cuestionario Minnesota (CV) (Anexo 1) y se realizó test de marcha de 6 minutos (TM6M) al inicio del estudio. Se consignó el valor de NTproBNP que tuviera el paciente en los últimos 3 meses y la Clase funcional (CF) de la NYHA al momento del reclutamiento.

Se administró una dosis de hierro carboximaltosa intravenoso (Feiv) siguiendo el criterio CONFIRM, que considera el metabolismo férrico, el peso del paciente y el valor de hemoglobina basal.

Según el protocolo pre-establecido y de acuerdo con las guías internacionales, si el valor de Hb era menor de 14 g/dl se administró 1000 mg de hierro carboximaltosa intravenoso en única dosis diluido en 100 cc de SF en 30 minutos; si el valor de Hb era entre 14 y 15 g/dl se administró 500 mg de hierro carboximaltosa con la forma de administración ya referida.

Los pacientes fueron controlados a las 6 semanas de la administración de hierro con hemograma y NT-proBNP como valores de analítica en sangre, se consignó CF de la NYHA, se reiteró el cuestionario Minnesota para evaluar calidad de vida y se repitió el test de marcha de 6 minutos.

Los controles clínicos, así como los cuestionarios y el test de marcha fueron realizados únicamente por dos investigadores.

Se confeccionó una planilla de volcado de datos. Las variables categóricas analizadas se presentan en frecuencias absolutas y relativas (%), mientras que las discretas y continuas se detallan en mediana y rango intercuartílico. Previo al análisis se estudió la distribución de las variables continuas con test de Kolmogorov-Smirnov, la que no fue comprobada. El análisis en dos tiempos de las variables discretas así como de las continuas, se realizó con test no paramétrico de Wilcoxon para grupos apareados. La comparación entre proporciones se realizó con test de proporciones para muestras independiente. El software estadístico utilizado para el procesamiento de datos fue STATA v.16.0. El valor de significación estadística se fijó en alfa 0,05.

Resultados

Fueron incluidos en el estudio un total de 47 pacientes. En la tabla 1 se presentan las características de la población y en la tabla 2 las variables analizadas al inicio del estudio.

Existe una proporción mayor de pacientes de sexo femenino (29/18 pacientes) con una mediana de edad de 73 años (rango de 45-85 años, rango intercuartílico 59,5 - 79,3); la etiología definida como isquémica fue la más frecuente con un 44,7% y quedando el porcentaje restante repartido entre etiologías como idiopática (23,4%), hipertensiva y valvular (10,6% cada una) y otras en el 10% restante.

En cuanto a la CF al inicio del estudio el 78,7% de los pacientes se encontraban en CF I o II, un 21,3% en CF III y ninguno en CF IV.

En cuanto al valor de FEVI al momento del trabajo tenían una mediana de 30% lo que es acorde con el promedio de valor de la cohorte de la UMIC.

El 55,3% (26) de los pacientes presentaban anemia destacándose por tanto que un 44,7% (21) de los pacientes incluidos no la presentaban. No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre ambas proporciones, valor p = 0,409

En cuanto a las características evaluadas para calidad de vida el valor de test de Minnesota promedio era de 59 y la prueba de marcha de 6 minutos tenía un valor de mediana de 180 metros.

En la tabla 3 se presentan los hallazgos de la CF luego de la administración de hierro.

Los cambios observados en la CF pre y posterior a la administración de hierro, se detallan en la tabla 4. Luego de la administración de hierro los pacientes en CF I aumentaron de 7 a 15, y los de CF III disminuyeron de 10 a 3 pacientes.

En la tabla 5 se presentan las restantes variables analizadas luego de la administración de hierro parenteral.

Se evidenció un aumento de la ferritina a 333 ug/l con respecto a 72 ug/l previo. El test de CV de Minnesota se ubicó en valores promedio de 41,5 evidenciando una mejor calidad de vida del paciente. En lo referente a la prueba de marcha de 6 minutos pasó de 180 a 240 metros en mediana.

Se encontró una diferencia estadísticamente significativa para el puntaje del test de calidad de vida, valor p < 0,001. Dado que mayor puntaje en este estudio implica peor calidad de vida, podemos observar que las medianas pasaron de 59,0 (pre-administración) a 41,5 (pos-administración). Gráfico 1

Se observó una diferencia estadísticamente significativa en la distancia en metros del test de Marcha de 6 minutos, valor p < 0,001. Observándose un aumento en la mediana de distancias recorridas, pasando de 180,0 a 240,0 metros. Gráfico 2.

En la cuantificación de NTproBNP se observó una disminución post administración, pero la misma no resultó ser estadísticamente significativa, valor p = 0.130.

Discusión

En los últimos años se ha trabajado en la búsqueda de nuevas líneas de tratamiento que redunden en un impacto clínico favorable, con mejoría de la morbimortalidad de los pacientes con IC. Al ser una patología compleja, en el que las comorbilidades son altamente prevalentes se han ido delineando nuevos horizontes de tratamiento para las mismas intentando ofrecer escenarios alentadores. En una primera instancia el estudio y tratamiento de la anemia en los pacientes resultaba ser un objetivo en sí mismo, pero se evidenció que per se no modificaba el curso de la enfermedad. ^10-12

Estudios recientes han puesto de manifiesto que la ferropenia es muy frecuente y que aumenta a medida que lo hace la CF de la NYHA o la anemia asociada. Reportes de series plantean que hasta la mitad de los pacientes con IC presentan ferropenia asociada independiente del valor de hemoglobina. ¹³ Esta se generaría por alteración de la absorción de hierro o por una disminución de la disponibilidad de éste a nivel del sistema reticuloendotelial.

La ferropenia se acompaña de una reducción en la capacidad de ejercicio y síntomas que repercuten en la calidad de vida. ^13-15 Con estos hallazgos se han diseñado diversos estudios con el fin de determinar la utilidad de la repleción del déficit de hierro en los pacientes. Es importante señalar que no se ha demostrado que la suplementación con hierro vía oral sea beneficiosa por mala tolerancia o errática absorción, pero sí ha sido contundente la evidencia del aporte de hierro parenteral mejorando los síntomas y la capacidad al ejercicio. ^(13-17

Dentro de éstos, uno de los más icónicos ha sido el estudio CONFIRM-HF ¹⁸; un ensayo multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo que incluyó a 304 pacientes con insuficiencia cardíaca sintomáticos ambulatorios (NYHA II-III), con fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≤ 45%, péptidos natriuréticos elevados, y deficiencia de hierro (ferritina <100 ug/l o 100-300 ug/l si la saturación de transferrina era < 20%). Los pacientes fueron aleatorizados 1:1 a tratamiento intravenoso con hierro carboximaltosa férrica (n = 152) o placebo (solución salina, n = 152) durante 52 semanas. Se midió test de calidad de vida, prueba de marcha de 6 minutos, CF según NYHA y varias escalas relacionadas con fatiga. Los resultados fueron categóricos en cuanto a los end point medidos con impacto clínico sustancial en término de calidad de vida y hospitalización.

Tomando como base y punto de partida de estos estudios es que resulta la necesidad de medir en la población de nuestro país asistida en la Unidad Multidisciplinaria de IC y evaluar nuestra experiencia.

La Unidad Multidisciplinaria de IC se desarrolla en el Hospital de Clínicas desde el año 2003 a la fecha. Se crea en el ámbito del Hospital Universitario como una Unidad Multidisciplinaria integrada por profesionales pertenecientes al Hospital de Clínicas “Dr. Manuel Quintela”, bajo la concepción de los programas de manejo de enfermedades crónicas, con el objetivo de asistir pacientes portadores de IC con fracción de eyección reducida tanto para el ámbito ambulatorio como hospitalizado. Como criterio categórico de ingreso a la Unidad se fijó desde su inicio una población de pacientes con IC y FEVI reducida menor al 40% al momento del ingreso a la cohorte. Es por tanto que la población de pacientes asistidos en esta Unidad resulta de quienes consultan en el Hospital universitario y los derivados de otros centros asistenciales tanto de Montevideo como del interior del país, siendo una unidad de referencia a nivel nacional.

Este estudio se enmarca en el desarrollo de investigación clínica de la Unidad como aportes al conocimiento nacional.

Los resultados obtenidos muestran claramente el beneficio de la administración de hierro parenteral en los pacientes con ferropenia en nuestra población con resultados comparables a los estudios referidos. Habiendo tomado el período de tiempo de control de 6 semanas (menor aún que los estudios internacionales con períodos de corte de 12 y 24 semanas) ya es evidente el impacto clínico positivo en términos de calidad de vida, lo que refuerza aún más dicho concepto.

Si bien es un estudio con un número reducido de pacientes, y que la muestra fue tomada por conveniencia, de acuerdo a los criterios de inclusión y dentro de un período de tiempo acotado, es la primera experiencia nacional con el uso de hierro intravenoso, dejando a la luz el impacto positivo en término de calidad de vida medida con un cuestionario como el de Minnesota que está validado para pacientes con IC así también como en la prueba de marcha de 6 minutos con una mejoría en la distancia recorrida en metros en forma estadísticamente significativa. Esto concuerda con los estudios internacionales pioneros y que dieron protagonismo a la ferropenia como comorbilidad de jerarquía. En cuanto a la clase funcional si bien hubo tendencia a la mejoría no hubo significancia estadística al igual que con el valor de NTproBNP. Quizá el seguimiento hasta ahora no ha podido reflejar impacto significativo pero que podría presentarse en los controles posteriores.

Considerando el valor de hemoglobina basal de los pacientes con ferropenia en el estudio queda claro como su detección debe ser independiente de la existencia de anemia concomitante siendo éste un cambio sustancial de paradigma en el que sólo se consideraba la posibilidad de un déficit absoluto de hierro si existía anemia únicamente.

Como debilidades del estudio se podría citar que no se utilizó placebo y que el control para cada paciente es él mismo. Sin embargo, el objetivo en sí mismo era evaluar el impacto clínico con el uso del hierro en nuestra población evidenciado desde un período breve luego de su administración y no la eficacia de la droga. La buena tolerancia y la ausencia de efectos adversos con la administración apoyan su utilización en forma segura. Diferentes variables que no fueron consideradas pero que podrían servir de insumo para nuevas líneas de investigación, podría ser tomar otros aspectos clave en la asistencia de estos pacientes como los vinculados a reingreso, modificaciones terapéuticas o mortalidad.

Conclusiones

La experiencia con el uso de hierro parenteral en pacientes con ferropenia e IC de la UMIC ha sido claramente beneficiosa. Los resultados apoyan la búsqueda y tratamiento de la ferropenia dada la mejoría en parámetros clínicos independiente de la existencia de anemia. Esta primera experiencia nacional nos posiciona a la par de centros internacionales jerarquizando la consideración sistemática del tratamiento.